致癌物质编辑

一定条件下能诱发人类和动物癌症的物质

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致癌物质是来源于自然和人为环境、在一定条件下能诱发人类和动物癌症的物质。按其来源分为三大类：天然致癌物质，在原料加工过程中生成的致癌物质及人工合成的致癌物质。生物性致癌物质：有生物合成产物如真菌毒素、生物碱、甙、水和土壤微生物、低级和高级植物合成多环芳烃化合物、动物和人类激素等；例如乙型肝炎病毒、疱疹病毒等。

按其作用机理，分为引发剂（或称始发剂）和促发剂。两者兼是者称为完全致癌物，仅有引发作用者称为不完全致癌物。有些既非引发剂也非促发剂，且本身并不致癌，但能增强引发剂和促发剂的作用，称为助致癌物。按其作用分为确证致癌物、怀疑致癌物和潜在致癌物。作用方式又有直接作用和间接作用之别。已知的化学致癌物质约1100种以上。据世界卫生组织所属机构资料，经鉴定对动物有致癌作用的有140多种，经流行病学调查证实对人类有致癌作用的有21种，还有18种被怀疑对人有致癌作用。据估计，人类癌症的80～85%与化学致癌物质有关。最近的研究表明，很多致突变物质能引起癌症，同时许多致癌物亦可致突变，两者关系密切。

国际分类

世界卫生组织下属的国际癌症研究所将致癌物质分为四大类：

一类：对人体有明确致癌性的物质或混合物，如黄麴毒素、砒霜、石棉、六价铬、二噁英、甲醛、酒精饮料、烟草、槟榔以及加工肉类（2015年11月新增）。

二类A：对人体致癌的可能性较高的物质或混合物，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限。如丙烯酰胺、无机铅化合物、氯霉素等。

二类B：对人体致癌的可能性较低的物质或混合物，在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分，对人体的致癌性的证据有限。用以归类相比二类A致癌可能性较低的物质。比如氯仿、DDT、敌敌畏、萘卫生球、镍金属、硝基苯、柴油燃料、汽油等。

三类：对人体致癌性尚未归类的物质或混合物，对人体致癌性的证据不充分，对动物致癌性证据不充分或有限。或者有充分的实验性证据和充分的理论机理表明其对动物有致癌性，但对人体没有同样的致癌性。如苯胺、苏丹红（进入人体内后可代谢为二类致癌物。即人类可能致癌物。苏丹红还有致遗传突变作用。）、咖啡因、二甲苯、糖精及其盐、安定、氧化铁、有机铅化合物、静电磁场、三聚氰胺、汞与其无机化合物等。

四类：对人体可能没有致癌性的物质，缺乏充足证据支持其具有致癌性的物质。如己内酰胺。

按对人的致癌危险性IARC（2002）对已有资料报告的878种化学物根据其对人的致癌危险分成4类。

1类：对人致癌，87种。确证人类致癌物的要求是：①有设计严格、方法可靠、能排除混杂因素的流行病学调查；②有剂量反应关系；③另有调查资料验证，或动物实验支持。

2A类：对人很可能致癌，63种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。

2B类：对人可能致癌，234种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。

3类：对人的致癌性尚无法分类，即可疑对人致癌，493种；

4类：对人很可能不致癌，仅1种。

按活化的需要把致癌物区分为：①不需活化的，称为直接致癌物；②需活化的，称为前致癌物或间接致癌物。其活性代谢物为终致癌物。

按是否具有诱变性由于致癌的体细胞突变和非突变作用两大学说的确立，人们把致癌物分成两大类：①诱变性致癌物，又称之为遗传毒性致癌物；②非诱变性致癌物，或非遗传毒性致癌物。也有人称为DNA活性外或基因外致癌物。这里所谓的DNA活性外致癌就不包括以DNA为靶的诱变机制。现已知道大多数肿瘤细胞都有遗传学改变，这些改变有时难以区分是致癌的原因还是发癌的结果。IARC（1983）早就指出，按致癌机制对化学致癌物进行分类，不可能详尽无遗和准确无误。

有些化学物质本身并不致癌，但在致癌物之前或同时应用可显著增强癌症的发生，即可促进致癌的过程，这类物质称为助癌物。

致癌物毒性

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遗传毒性

大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。

⑴直接致癌物其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性（有极少例外），能与亲核分子（包括DNA）共价结合形成加合物（adduCT）。这类物质绝大多数是合成的有机物，包括有：内酯类（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和a，β-不饱和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物（如二氯二氨基铂，二氯（吡咯烷）铂，以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂）也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。

⑵间接致癌物这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有：多环或杂环芳烃；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香胺（如2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物（如二甲氨基偶氮苯等）；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同，作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯（乌拉坦，亦称脲烷）致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。　天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟（IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种，取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。

黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1，故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高，能有效地解毒。一些毒菌的产物，如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。

⑶无机致癌物钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。

非遗传毒性

根据试验证明不能与DNA发生反应的致癌物。

⑴促癌剂虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯（butylated hydroxy-toluene,BHT）作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD是肝癌促进剂。值得注意地是，可能是由于对代谢酶的诱导作用，解毒过程特别是结合反应增强，有些促癌剂当与启动剂同时摄入时，则可能减少肿瘤发生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但发现它们起助癌剂的作用。

⑵细胞毒物最老的理论认为慢性刺激可以致癌，认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。其确切机理尚不清楚，但可能涉及机体对环境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与细胞毒性作用有关。氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid,NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌，初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。

⑶激素 40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。雌激素的致癌机理尚不清楚，但很可能与促癌作用有关；一般认为需要长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏感器官中诱发肿瘤。孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。其机理相当复杂。

⑷免疫抑制剂免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高。

⑸固态物质啮齿动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。其化学成分并不重要，只要是薄片，即使是金属也和各种塑料同样可导致肿瘤形成。关键是大小和形状，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比无孔的效果差。其作用机理可能是固态物质可对上皮成纤维细胞增殖提供基底。石棉和其他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。

⑹过氧化物酶体增生剂具有使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可诱发肝肿瘤。已发现的过氧化物酶体增生剂有，降血脂药物安妥明（对氯苯氧异丁酸乙酯 Clofribate）、降脂异丙酯（fenofibrate）、 gemfibrate、哌磺氯苯酸（tibric acid）、增塑剂二-（2-乙基己基）苯二甲酸酯和有机溶剂1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二（2-乙基巴基）苯二甲酸酯对肝肿瘤有促进作用，但不能以促癌作用来概括这类物质的致癌机理。肝过氧化物酶体及H202增多，可导致活性氧增多，发生信号转导作用，造成 DNA损伤并启动致癌过程。

未确定毒性

前已述及某些卤代烃类为遗传毒性致癌剂，另一些为促癌剂。还有一些则致癌方式尚未完全阐明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。这些物质在致突变试验中为阴性或可疑，体内和体外研究又未显示出能转化为活性亲电子性代谢产物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺类都有致癌性。靶器官是甲状腺，有时可为肝脏。噻吡二胺（methapyrine）这种抗组织胺药物曾在美国广泛用作催眠药，后来发现能诱发大鼠肝癌。　此外，有些学者和研究机构还将致癌物分为确认致癌物（proved carcinogen）、可疑致癌物（suspECTed carcinogen）、潜在致癌物（potential carcinogen）。此外还有按化学结构分类，如烷化类、多环芳烃类、亚硝胺类、植物毒素类和金属类等。