慢性病毒感染 slow virus infeCTion

外科

潜伏期长的原因还不清楚，考虑是病毒和宿主之间复杂的相互作用所致。近年来从人的SSPE患者脑中最早分离出麻疹病毒等不断积累丰富的资料。另外对羊的Scrapie的病源，有DNA型的类病毒（viroid）说。

??2006年12月28日，《自然》杂志的网站上将报道由美国DAna-FARBer 癌症研究所和爱默蕾大学的研究者们的新发现。他们发现老鼠的CD8T细胞驱动的免疫效应是由一个基因导致。这个发现使得改善病人CD8细胞耗尽的可能性有所提高，并能提高针对包括肝炎和艾滋病的慢性病毒感染的免疫系统防御水平。

??“应对病毒感染的CD8T细胞被发现具有能对遇到的病毒的“记忆”功能，因此它们可以对这些病毒的新感染快速反应，”该研究的作者－Dana-Farber研究所Gordon Freeman博士说。然而，在慢性病毒感染的情况下，记忆性细胞会逐渐耗尽并丧失对病毒反应的能力，为什么会在分子水平上发生这样的情况，目前还不清楚。另一主要作者－爱默蕾大学的Rafi Ahmed博士补充到。

??为了找到原因，Gordon Freeman与其同事们做了一个“微序列”的实验，检测了老鼠的正常记忆性CD8T细胞和 “耗尽”情况下细胞的上千个基因的活性。他们发现，一个称PD-1的基因在“耗尽”型细胞中活性更高。

??从以前的研究中得出，PD-1与CD8细胞的特异的一种受体有关，作为接受来自其他细胞信号的小口袋存在。在2001年，Freeman与其同事们研究发现，当PD-1受体结合到PD-L1分子上时，免疫系统应对感染的反应会减弱。Freeman研究组制备出抗体来阻断这个反应。

??“当共同作者－Wistar 研究所的John Wherry在微序列试验中发现高水平PD-1基因时，我们想到，是否就是它导致了CD8细胞的耗尽？”Freeman说，他也时哈佛医学院的助理医学教授。“我们发现老鼠的耗尽CD8T细胞中存在着明显大量的PD-1受体，阻断了PD-1/PD-L1的结合，使得细胞应对感染的反应激活。

??尽管还不知道为什么CD8细胞会变得耗尽－大约感染开始一个月后开始。科学家们认为可能是身体系统的一部分，在感染后自然地终止免疫反应。如果持续时间过长，免疫反应可能会损害正常或健康组织。在老鼠的试验中，CD8T细胞会再次恢复，只要研究人员持续给予PD-1/PD-L1阻断物，也因此免疫系统失常的可能性就变得很小。

??人CD8T细胞和老鼠的有相似的机制，新发现能提供一个治疗慢性病毒感染的简单免疫途径。Freeman实验室也在研究，在艾滋病感染的个体及众多类型的的肿瘤病人中，抗癌T细胞是不是也有所减少。

??“这项工作的潜在应用是非常广泛的，”Freeman强调说。值得一提的是，最近他和他的同事们接受了比尔盖茨的“全球健康重大挑战基金”的资助，并将进一步开展丙性肝炎感染的研究。

发明疫苗或治疗传染病面临的最主要问题在于，慢性传染病能逐渐阻止免疫T细胞的反应能力。现在，由美国Emory大学领导的研究人员领导的一个研究组揭示出了慢性病毒感染疾病逃脱免疫反应的重要方式。这项研究的结果发表近期的PNAS(《美国国家科学院院刊》)的网络版上。

研究人员通过使用小鼠模型，发现一种慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）能够攻击一种淋巴器官中被称为纤维原网状细胞（FRC）的基质细胞。而急性病毒则对FRC没有影响。

FRC为免疫细胞提供移动和与淋巴器官（脾脏、淋巴结）中其它免疫细胞作用的三维网络。FRC对于免疫反应的发动很重要。科学家发现FRC感染的传播将导致这一重要基质细胞功能的破坏。去年Emory科学家Rafi Ahmed领导的小组发现在老鼠中，另一种针对慢性感染的免疫反应路径被中断——这是称为PD-1的阻断慢性LCMV反应的路径。

研究组发现FRC感染或许和之前发现的PD-1路径有关。PD-1的主要配合体PD-L1在FRC感染后增加了。PD-1路径或许会阻止CD8+T细胞和FRC之间的相互作用，防止脾脏中FRC结构的破坏。这能帮助病毒持续感染FRC，造成慢性长期的病毒存在。

淋巴细胞脉络丛脑膜炎（lymphocytic choriomeningitis,LCM）是由淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒引起的中枢神经系统感染。症状轻者似感冒，少数典型者可出现脑膜炎症状。一般病情轻，病死率极低。尸体检查报告极少，故病理改变不详。

严重脑膜炎病例死亡后，尸检发现大脑皮质、延髓、桥脑和小脑皮质有广泛的血管周围单核细胞浸润。用免疫荧光法在脑膜和脑皮质的神经细胞中检出病毒抗原，说明病毒可以直接侵犯神经细胞。

本病是家鼠固有的病，人因食入病鼠尿、粪污染的食物或吸入污染的尘埃而受染。人类发病者不多，但在世界分布较广，欧洲、美洲和亚洲等地均有发病，中国也曾有过少数病例报告。此外，实验室工作者也可能受染。

淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒属沙粒病毒科。人类受染后,多表现为隐性感染，也可以发病。潜伏期为6～13日。有三种临床表现：类似流感或非神经系统感染、无菌性脑膜炎和脑膜脑脊髓炎。以前二者常见。类似流感型表现发热、倦怠、食欲减退、头痛、肌痛、流涕，有时咽痛、关节痛、咳嗽、畏光、呕吐和出现皮疹，伴有白细胞和血小板减少。病程持续4～7日，可痊愈。脑膜炎型开始时也有类似流感的症状，但是在病程中可再度发热,伴有头痛、呕吐和脑膜炎的体征,如颈强直和病理反射。脑脊液的改变是淋巴细胞增加，蛋白质含量增高，脑脊液中含有病毒。病程持续数周，可以痊愈。极少数严重病人发生昏迷和死亡。少数病人可以有后遗症，例如帕金森氏综合征等。本病毒感染还可以引起畸胎、流产和新生儿脑积水等。

在发热时,血中有病毒。在中枢神经系统感染时,脑脊液中存在病毒。检测急性期血清和脑脊液中的IgM抗体，可作为早期诊断的方法。中和抗体出现较晚，持续时间较长，滴度不高。

目前尚无特效疗法，可以采用对症治疗和支持疗法。灭鼠是预防本病的主要措施。

在预防病毒感染最经济的策略中，疫苗已被证实是预防急性、自限性病毒感染的有效方法。对这些感染而言，疫苗可以充分模仿天然病毒。然而，慢性感染病毒所诱导的免疫应答还不足以清除感染，因此，针对这些病毒的疫苗必须诱导在质和量方面都比天然感染更有效的免疫应答。文中探讨了针对三种此类病毒即HIV、HCV和人乳头状瘤病毒（HPV）的疫苗的免疫学和病毒学基础，并评述了临床试验的最新讲展。同时也对提高疫苗的免疫原性和有效性的新方法作了一些探索。