5α-还原酶( 5α-reduCTase)是依赖还原型辅酶Ⅱ( N ADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为二氢睾酮( DHT) ，当DHT在前列腺和皮肤内积累到高水平后会引起许多病理变化，如良性前列腺增生症（BHP）、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同功酶，Ⅰ型酶主要分布于皮肤，Ⅱ 型酶主要分布于前列腺体。

5α-还原酶抑制剂是一类通过抑制5α-还原酶的活性， 减少DHT生成，是治疗雄激素依赖性疾病的有效手段，也是BHP非手术治疗的主要途径。目前已开发的5α-还原酶抑制剂包括甾体和非甾体两类。

1. 1甾体类5α-还原酶抑制剂

该类药物以甾体类以氮杂结构为主，代表药物为非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。

1.1.1 非那雄胺

非那雄胺为4-氮杂甾体， 可以竞争性抑制II型5α还原酶，对l 型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65%-70%，使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%-90%。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后，前列腺上皮细胞的凋亡和萎缩会使前列腺缩小，但对基质细胞影响不大。即使在非那雄胺治疗期间，前列腺仍然受到血清中和前列腺内由L型5α-还原酶转化的二氢睾酮的刺激,而且前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新药，可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。

非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“Porcsar 长期有效性和安全性研究”的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg) 或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小18%，而安慰剂组则增加14%，治疗1 年之后， 前列腺体积不再显著下降..从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善，并一直持续到研究结束.结果提示，非那雄胺可逆转疾病进程，且疗效可以持续数年。该研究显示，非那雄胺治疗可以显著降低急性尿潞留的发生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治疗确实可以显著降低急性尿储留的发生。

非那雄胺耐受性良好，临床研究中发现的不良反应比较典型， 主要有性欲下、勃起功能障碍、射精量减少，其他不良反应还包括射精障碍、皮疹、乳房增大或压痛等。

1.1.2. 度他雄胺

度他雄胺属于6-氮杂甾体，系由甾体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制I型酶和II型酶的双重作用。其抑制I型5α-还原酶的作用是非那雄胺的60倍，， 对II 型酶的作用也很强。一项II期临床随机研究，共纳入399 例男性患者，比较了不同剂量（0.01、0.05、0.5、2.5、5mg）度他雄胺与5mg 非那雄胺一日1 次治疗24周对二氢睾酮的抑制作用。与非那雄胺相比，度他雄胺作用更强，效果稳定，血清二氢睾酮水平显示出可近乎完全的抑制作用。一项度他雄胺的多中心随机双盲临床研究表明以下与非那雄胺治疗结果相比，度他雄胺对二氢睾酮的抑制作用呈现快速、彻底、个体差异小的特点。接受度他雄胺治疗者，最大尿流速显著增加， 症状评分降低，前列腺体积缩小，此外, 急性尿储留的发生率前列腺增生相关的手术需求率也降低。与非那雄胺相似的是，度他雄胺也可以使血清前列腺特异性抗原水平降低， 但是它不影响游离抗原与总抗原的比例。

度他雄胺耐受性良好， 不良反应主要包括勃起障碍、性欲下降、射精障碍和乳房增大等治疗组这些不良反应第一年较为普遍， 第二年与安慰剂组相比没有显著差异。临床研究证实， 度他雄胺治疗良性前列腺增生有效， 生化指标改善和临床作用起效更快。虽然度他雄胺临床研究结果令人满意， 但它对I型5α还原酶的影响尚需要做进一步随机临床对照研究， 其有效性和安全性亦需进一步评估。

1.1.3. 依立雄胺

依立雄胺为强效非竞争性II型5α-还原酶抑制剂，对l 型酶作用弱。其可与酶不可逆地结合形成无活性的复合物，不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高。但降低前列腺内二氢睾酮水平的作用，则不及非那雄胺。一项纳入2006例良险前列腺增生患者使用依立雄胺开放性多中心临床研究，共进行为期4个月的疗效观察。口服依立雄胺剂量为每次5m g， 一日2次。治疗4个月后，患者症状改善，治疗总有效率为83.4%。依立雄胺治疗良性前列腺增生疗效明显。但是，该研究时间较短，同时也没有设安慰剂和其他药物对照，因此其临床有效性和安全性有待进一步验证。

1.2 非甾体类5α-还原酶抑制剂

非甾体类5α-还原酶抑制剂大多源自于模拟甾体结构，即去除甾体结构中的一个或多个环,并加以进一步的结构修饰。

1.2.1模拟氮杂

模拟氮杂类氮杂类是甾体类5α-还原酶抑制剂的主要结构类型之一，对于该类结构的改造方式主要是去除甾体的D环结构，并对C环进行芳构化。Lilly公司首次模拟4-氮杂甾体5α-还原酶抑制剂，研发出苯并喹诺酮类衍生物，该类化合物大多为Ⅰ型酶抑制剂，部分化合物显示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50为17 nmol·L 。

1.2.2模拟爱普列特类

爱普列特是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂，可选择性抑制Ⅱ型酶，对Ⅰ型酶作用较弱，因此仅作用于前列腺，使其DHT水平下降，而对血液循环中睾酮和DHT 水平无甚影响。大多数三环羧酸类非甾体5α-还原酶抑制剂的设计均是模拟爱普列特结构，并去除甾体B、D环。

1.2.3苯甲酸类抑制剂

Hartmann 课题组报道了一类具有良好5α-还原酶抑制活性的含苯甲酸结构的非甾体化合物，对于人体Ⅱ型酶抑制活性( IC50 = 0. 06μmol·L ) 近似于非那雄胺( IC50 = 5 nmol·L )，且在10μmol·L 浓度下对人体Ⅰ型酶抑制率达46 %。此类抑制剂的构效关系研究显示，哌啶环酰胺侧链为化合物活性必需基团。

1.2.4天然产物衍生物

近年来，多种天然产物衍生物被发现具有5α-还原酶抑制活性，故以天然产物为母核进行结构修饰，已成为研发新型非甾体5α-还原酶抑制剂的新思路。Fan 课题组以香豆素衍生物伞形酮( 7-羟基香豆素) 为母核，进行结构修饰，研制出一系列Ⅰ型酶抑制剂。表没食子儿茶素没食子酸酯是绿茶中一种含量丰富的儿茶素，具有抗氧化、抗炎症、抗菌、抗病毒和抗癌作用。

2.1　良性前列腺增生

国外一项大规模、多中心、双盲、安慰剂对照的研究以评价非那雄胺治疗良性前列腺增生患者中的长期有效性和安全性。在95 个中心3 000多例患者参加了4 年随机给予非那雄胺5 mg 和安慰剂治疗, 所有患者入组均有前列腺增大(直肠指检), 前列腺特异性抗原(PSA)水平<10 μg·L , 伴有中度到重度不等BPH 症状, 最大尿流率<15 mL·s 。随机分组后, 每4 个月进行1 次症状积分, 尿流率以及终点分析(包括手术及急性尿潴溜), 其中一部分患者作了核磁共振前列腺体积的测定。结果:在研究期间发生急性尿潴溜或需外科手术治疗的危险性非那雄胺组明显低于安慰剂组。在治疗4 年以后, 患者因BPH 症状非那雄胺治疗组1 513例中有69 例(5 %)需要手术治疗, 安慰剂1 503例中有152 例(占10 %)需手术治疗;另外发生尿潴溜事件, 非那雄胺组有42 例(3%), 而安慰剂组则有99 例(7%)。以上说明非那雄胺能逆转BPH 进程,减少发生急性尿潴溜和因BPH 而需手术的危险性。此外, 治疗组在症状积分及尿流率也发生明显变化。在持续4 年观察中非雄胺组的症状积分平均下降了2 .6 , 而安慰剂组则下降了1.0(P <0.01)。最大尿流率非那雄胺组平均上升了1 .9 mL·s,而安慰剂组无明显变化0 .2 mL·s- 。在最初12 个月中, 非那雄胺组前列腺体积缩小了18 %, 4 年中安慰剂组前列腺体积增加了14 %, 两组间的差异为32 %(P <0 .01)。两组严重不良反应的发生率相似。非那雄胺组在第一年治疗中比安慰剂有较多的性欲下降及阳萎。但在第2-4 年当中, 两组间无显著差别。总之经过大规模多中心研究说明非那雄胺治疗良性前列腺增生能显著改善临床症状, 减少急性尿潴溜和手术的危险性。疗效在治疗4 个月时即出现, 在长达4 年的研究中显示较好的持续性, 不良反应小、安全。

2.2　男性型秃发　男性型脱发是成年男性最常见的一个脱发现象。现已查明, 导致男性型脱发发生的主要原因是遗传因素和雄激素代谢失常, 后者主要表现在5α-R活性增强, 使睾酮过多地转化为双氢睾酮, 后者在头皮毛囊部位大量积聚, 造成头发生长周期缩短, 毛囊退化变小, 毛发变细、变软、变短、脱落。国内杨淑露等报道采用随机、双盲、安慰剂对照研究评价非那雄胺对男性型秃发的疗效和安全性。选择18-41 岁健康男性雄激素性秃发患者, 脱发程度符合NO rwo od/ H amilton分级Ⅲ-Ⅳ级。随机分为非那雄胺治疗组115人, 安慰剂对照113人, 分别口服非那雄胺1 mg·d- 和安慰剂, 疗程各24 周, 每6周随访1 次。疗效的评价主要指标为由独立的皮肤科专家对治疗前后头顶部秃发区照片进行比较, 以及患者的自我评价和临床研究者在24 周结束时对脱发情况进行判断。结果:独立皮肤科专家对治疗前后照片的比较, 非那雄胺治疗组的有效率为70 .8%, 而安慰剂对照对为25 .5 %, 两组比较有极显著性差异(P <0 .01)。研究者的观察和患者的自我评价结果, 分别为治疗组54 .7%和40 %, 对照组14.2%和17 .6 %。说明非那雄胺治疗组的疗效明显优于安慰剂组, 与国外kanfman 报道结果基本相似。本组治疗24 周后服安慰剂的患者有19.8%脱发加重, 而服非那雄胺治疗的患者仅有1.8%有加重, 说明非那雄胺可以有效地控制男性型秃发患者头发的继续脱落。本试验中两组不良事件的发生率均很低, 治疗组为0 .9 %, 对照组为1 .8%, 两组无显著性差异。说明本品具有良好的安全性。

2.3　预防前列腺癌　雄激素参与了前列腺癌的发生, 而非那雄胺能阻断睾酮向双氢睾酮转化(双氢睾酮是前列腺中主要雄激素), 因此, 可以降低男性患前列腺癌的发病危险。

由美国国家癌症研究院资助的一项前列腺癌预防试验(PCPT), 约有18882名志愿者参加。采用随机双盲试验, 年龄≥55岁以上的健康男性被随机分为两组, 每组每日分别口服5mg非那雄胺或安慰剂, 试验历时7 年。所有入选者在试验前必须接受常规的肛门指检(DRE), 且检测前列腺特异抗原(PSA)水平≤3 μg·L 。这些检查每年进行1次, 并在7 年后进行前列腺活组织检查(试验结束时, 约有9 000名志愿者接受了前列腺活组织检查)。结果:服用非那雄胺的男性中发生前列腺癌的比例约为18 .4 %,(在4 368名中检出803 例患前列腺癌, 而在服用安慰剂的男性中为24 .6 %, 即在4 692名中检出1 147例患前列腺癌P <0 .01), 说明服用非那雄胺的男性较少患前腺癌。但试验结果还发现, 在发生肿瘤分级的程度方面(7、8、9 或10级), 服用非那雄胺组中, 有6 .4 %(即4368人中有280 人)患有7-10 级的肿瘤比安慰剂组(4 692人中有237 例)有5.1%高(P<0.01)。其原因不明。另外, 接受非那雄胺治疗组更常发生性功能方面的不良反应, 而接受安慰剂剂治疗的更常发生泌尿系统症状。

大剂量给药有乳房触痛和增大, 唇肿胀和皮疹的过敏反应、射精障碍和性功能低下, 而小剂量给药很少出现上述不良反应,在一项5 年长期的观察中出现阳萎、射精量减少的不良反至发生率<3%。说明小剂量非那雄胺长期治疗的安全性。国外报道19 例(男14 例, 女5 例)服用非那雄胺治疗脱发期间发生中至重度抑郁。最近报道1 例40 岁男性服用非那雄胺治疗脱发, 服药前没有任何精神病史, 在治疗3 个月后, 出现中至重度的抑郁临床表现, 用多种抗抑郁治疗药物无效, 抗抑郁治疗持续3-4 年。但在停用非那雄胺2周, 患者症状逐渐消失, 并完全恢复。非那雄胺不适用于妇女和儿童, 禁用于孕妇或可能怀孕的妇女。