中文名：氢氯噻嗪

外文名：Hydrochlorothiazide

别名：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物

化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂

分子量：297.739

CAS登录号：58-93-5

EINECS登录号：200-403-3

熔点：273℃

沸点：577℃

密度：1.693g/cm³

外观：白色结晶性粉末

闪点：302.7℃

安全性描述：S7；S16；S22；S24；S33；S36/37；S45

危险性符号：Xi；T；F

危险性描述：R22

是否纳入医保：是

剂型：口服常释剂型

药品类型：低效利尿药

基本信息

化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂

分子量：297.739

CAS号：58-93-5

EINECS号：200-403-3

理化性质

密度：1.693g/cm³

熔点：273°C

沸点：577ºC

闪点：302.7ºC

折射率：1.632

外观：白色结晶性粉末

溶解性：溶于丙酮、苯、乙醚、氯仿、四氯化碳和乙醇，难溶于水

分子结构数据

摩尔折射率：62.71

摩尔体积（cm³/mol）：175.8

等张比容（90.2K）：493.3

表面张力（dyne/cm）：62.8

极化率（10^-24cm³）：24.86

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：3

氢键受体数量：7

可旋转化学键数量：1

互变异构体数量：0

拓扑分子极性表面积：135

重原子数量：17

表面电荷：0

复杂度：494

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：0

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

来源

本品为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，按干燥品计算，含C₇H₈ClN₃O₄S₂应为98.0%～102.0%。

性状

本品为白色结晶性粉末，无臭。

本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶，在氢氧化钠试液中溶解。

鉴别

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取本品50mg，置100mL量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10mL使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在273nm与323nm波长处有最大吸收，273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.4～5.7。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集285图）一致。

检查

酸碱度

取本品0.50g，加水25mL，振摇2分钟，滤过，取续滤液10mL，加0.01mol/L氢氧化钠溶液0.2mL与甲基红指示液0.15mL，溶液应显黄色。再加0.01mol/L盐酸溶液0.4mL，溶液应呈红色。

氯化物

取本品1.0g，加水20mL，振摇，滤过，分取滤液10mL，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品约15mg，加有机相2.5mL溶解后，用水相稀释至10mL，摇匀。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用混合溶剂定量稀释制成每1mL中含7.5µg的溶液。

系统适用性溶液：取氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品各约15mg，置同一100mL量瓶中，加有机相25mL溶解，用水相稀释至刻度，摇匀，量取适量，加混合溶剂稀释制成每1mL中各约含7.5µg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水相-甲醇-四氢呋喃（94:5:1）为流动相A，以水相-甲醇-四氢呋喃（50:50:5）为流动相B，流速为每分钟1.0mL，按下表进行梯度洗脱，检测波长为224nm，进样体积10µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，氢氯噻嗪峰与氯噻嗪峰的分离度应大于2.5。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），小于对照溶液主峰面积0.1倍（0.05%）的峰忽略不计。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

内标溶液：取异丙醇适量，用水定量稀释制成每1mL约含0.2mg的溶液。

供试品溶液：取本品约0.25g，精密称定，置20mL顶空瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺2mL，振摇使溶解，精密加内标溶液1mL，用水稀释至10mL，密封，摇匀。

对照品溶液：分别取甲醇与乙醇，精密称定，用水定量稀释制成每1mL含甲醇、乙醇分别约为0.15mg与0.25mg的溶液，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺2mL，精密加内标溶液1mL，用水稀释至10mL，密封。

色谱条件：以6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液，起始温度为40°C，维持8分钟后，以每分钟45°C的速率升温至200℃，维持3分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为80°C，平衡时间为30分钟。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，甲醇峰与乙醇峰的分离度应符合要求。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积比值计算，甲醇与乙醇的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

不得过0.1%（通则0841）。

重金属

取本品1.0g，加氢氧化钠试液7mL溶解后，用水稀释至25mL，依法检查（通则0821第三法），含重金属不得过百万分之十五。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇-乙腈（1:1）5mL，振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1mL中约含50µg的溶液。

对照品溶液

取氢氯噻嗪对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含50µg的溶液。

系统适用性溶液

取氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中各含0.05mg的溶液。

色谱条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L磷酸二氢钠-乙睛（9:1）（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）为流动相，检测波长为271nm，流速为每分钟1.5mL，柱温30℃，进样体积10µL。

系统适用性要求

系统适用性溶液色谱图中，氢氯噻嗪与氯噻嗪峰的分离度应大于2.0。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

利尿药，抗高血压药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

氢氯噻嗪片。

药理毒理

对水、电解质排泄的影响

1、利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na⁺-K⁺交换，K⁺分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na⁺、Cl^-的主动重吸收。

2、降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na⁺的排泄。

对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响

由于肾小管对水、Na⁺重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na⁺增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。肾血流量和肾小球滤过率下降，以及对亨氏袢无作用，是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。

药代动力学

口服吸收迅速但不完全，生物利用度为60%～80%，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2小时后产生利尿作用，达峰时间为4小时，3～6小时后产生降压作用，作用持续时间为6～ 12小时。本药部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为40%，另部分进入红细胞、胎盘内。

本药吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能是由于后阶段药物进入红细胞内有关。主要以原形由尿排泄。本品半衰期t_1/2为15小时，充血性心力衰竭、肾功能受损者延长。本品50%～70%以原形由尿液排出，也可经乳汁分泌。

适应症

1、水肿性疾病 ：排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。

2、高血压 ：可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。

3、中枢性或肾性尿崩症。

4、肾石症 ：主要用于预防含钙盐成分形成的结石。

5、也可用于解除泌尿系感染引起的尿频、尿急、尿痛症状。

用法用量

1、成人常用量：口服。

（1）治疗水肿性疾病，每次 25~50mg，每日1~2次，或隔日治疗，或每周连服3~5日。

（2）治疗高血压，每日25~100mg，分1~2次服用，并按降压效果调整剂量。

2、小儿常用量：口服。每日按体重1~2mg/kg或按体表面积30~60mg/m²，分1~2次服用，并按疗效调整剂量。小于6个月的婴儿剂量可达每日3mg/kg。

不良反应

内分泌代谢

1、水、电解质紊乱较常见，表现为口干、恶心、呕吐和极度疲乏无力、肌肉痉挛、肌痛、腱反射消失等。

2、高血糖症。本品可使糖耐量降低，血糖、尿糖升高，可能与抑制胰岛素释放有关。一般患者停药即可恢复，但糖尿病患者病情可加重。

3、高尿酸血症。本品能干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛，故而高尿酸血症容易被忽视。停药后即可恢复。

4、长期用药可致血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，有促进动脉粥样硬化的可能。

心血管系统

由于利尿而引起器官血流量减少，常会头晕。老年人可有局部缺血，如肠系膜梗死或瞬间脑缺血。少见直立性低血压。

血液系统

较少出现溶血性贫血、再生障碍性贫血、血小板减少、骨髓发育不良及粒细胞减少或增加症等。

过敏反应

可见皮疹、荨麻疹和光敏性皮炎等，后者症状可表现为慢性光敏状态，停药后仍会持续半年。这种光敏反应与磺胺类或吩噻嗪类药物有交叉反应。

其他不良反应

胆囊炎、胰腺炎、性功能减退、光敏感、色觉障碍等较为罕见。长期应用本品可出现乏力、倦怠、眩晕、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻及血压降低等症状，减量或调节电解质失衡后症状即可消失。

注意事项

1、交叉过敏：与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉反应。

2、对诊断的干扰：可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白浓度升高，血镁、钾、钠及尿钙降低。

3、下列情况慎用：

（1）无尿或严重肾功能减退者，因本类药效果差，应用大剂量时可致药物蓄积，毒性增加；

（2）糖尿病；

（3）高尿酸血症或有痛风病史者；

（4）严重肝功能损害者，水、电解质紊乱可诱发肝昏迷；

（5）高钙血症；

（6）低钾血症；

（7）红斑狼疮，可加重病情或诱发活动；

（8）胰腺炎；

（9）交感神经切除者（降压作用加强）；

（10）有黄疸的婴儿。

4、随访检查：

（1）血电解质；

（2）血糖；

（3）血尿酸；

（4）血肌酶，尿素氮；

（5）血压。

5、应从最小有效剂量开始用药，以减少副作用的发生，减少反射性肾素和醛固酮分泌。

6、有低钾血症倾向的患者，应酌情补钾或与保钾利尿药合用。

7、孕妇及哺乳期妇女用药

（1）能通过胎盘屏障。对高血压综合征无预防作用。故孕妇使用应慎重。

（2）哺乳期妇女不宜服用。

药物相互作用

1、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B（静脉用药），能降低本药的利尿作用，增加发生电解质紊乱的机会，尤其是低钾血症。

2、非甾体类消炎镇痛药尤其是吲哚美辛，能降低本药的利尿作用，与前者抑制前列腺素合成有关。

3、与拟交感胺类药物合用，利尿作用减弱。

4、考来烯胺（消胆胺）能减少胃肠道对本药的吸收，故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本药。

5、与多巴胺合用，利尿作用加强。

6、与降压药合用时，利尿降压作用均加强。

7、与抗痛风药合用时，后者应调整剂量。

8、使抗凝药作用减弱，主要是由于利尿后机体血浆容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝脏血液供应改善，合成凝血因子增多。

9、降低降糖药的作用。

10、洋地黄类药物、胺碘酮等与本药合用时，应慎防因低钾血症引起的副作用。

11、与锂制剂合用，因本药可减少肾脏对锂的清除，增加锂的肾毒性。

12、乌洛托品与本药合用，其转化为甲醛受抑制，疗效下降。

13、增强非去极化肌松药的作用，与血钾下降有关。

14、与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒机会增加。

药物过量

应尽早洗胃，给予支持、对症处理，并密切随访血压、电解质和肾功能。

氢氯噻嗪（双氢克尿噻、双氢氯噻嗪）抑制肾小管髓袢升支皮质部对钠、氯离子的再吸收，促进氯、钠、钾离子的排泄，而产生利尿作用。主要用于治疗各种原因所致水肿，如心、肝、肾等疾病所致的水肿和腹水及高血压等。口服吸收迅速而完全，半衰期10h左右，以原形由肾脏排泄，24h排出70%。小鼠LD₅₀口服为>800mg/kg，静脉为590mg/kg；大鼠LD₅₀口服> 2750mg/kg。常用量口服：治疗水肿每次25～50mg，1～2/d；治疗高血压50～75mg/d，分早晚2次服。主要影响水盐代谢，导致低血钾症及过敏反应等。

临床表现

不良反应表现如下：

1、中枢神经系统

如疲倦、眩晕、头昏、衰弱、无力、感觉异常、腱反射消失、精神错乱、谵妄、惊厥、休克、昏迷等。

22、消化系统

口干、口渴、恶心、呕吐、厌食、气胀、腹泻、急生胰腺炎、黄疸胆汁淤积性肝炎，有肝硬化病人可诱发肝性脑病。

3、循环系统

心悸、直立性低血压，低血钾所致心律失常。

4、血液系统

粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、溶血性贫血。

5、代谢异常

长期服用可致低钠血症、低氯血症和低钾血症及高尿酸血症（诱发急性痛风）、高血糖、尿糖、一过性高脂血症，偶见高钙血症。

6、其他

过敏反应，如皮疹、瘙痒、光敏性皮炎、急性肾炎等，视物模糊、黄视、 肌痉挛、急性肺水肿和间质水性肺炎。部分病人有肾绞痛伴血尿、结晶尿。

治疗

氢氯噻嗪中毒的治疗要点为：

1、误服大剂量中毒者应立即进行催吐、洗胃。

2、补钾，根据测定的血钾值适当静滴补钾。

3、适当补充液体，纠正水和电解质紊乱。

4、其他：对症治疗。

物质毒性

安全术语

S7：Keep container tightly closed.

保存在严格密闭容器中。

S16：Keep away from sources of ignition - NO smoking.

远离火源，禁止吸烟。

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉尘。

S24：Avoid contaCT with skin.

避免皮肤接触。

S33：Take precautionary measures against STATic discharges.

对静电采取预防措施。

S36/37：Wear suitable protECTive clothing and gloves.

穿戴适当的防护服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。

风险术语

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。