顺铂 编辑

药品
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顺铂,又名顺式-二氯二氨合铂,是一种含铂的抗癌药物,呈橙黄色或黄色结晶性粉末,微溶于易溶于二甲基甲酰胺,在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。临床上对卵巢癌、前列腺癌睾丸癌、癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤种实体肿瘤均能显示疗效。2017年10月27日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,顺铂在2A类致癌物清单中。

基本信息

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中文名:顺铂

外文名:cisplatin

别名:顺式-二氯二氨合铂、顺氯氨铂

化学式:PtCl2(NH3)2

分子:298.029

CAS登录号:15663-27-1

EINECS登录号:239-733-8

熔点:270℃

密度:3.7g/cm³

外观:橙黄色至深黄色结晶性粉末

安全性描述:S26;S39;S45;S53

危险性符号:T

危险性描述:R25;R41;R45

UN危险货物编号:1851/3288

化合物简介

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基本信息

化学式:PtCl2(NH3)2

分子量:298.029

CAS号:15663-27-1

MDL号:MFCD00011623

EINECS号:239-733-8

RTECS号:TP2455000

PubChem号:24871609

理化性质

密度:3.7g/cm3

熔点:270ºC

外观:橙黄色至深黄色结晶性粉末

计算化学数据

疏水参数计算参考值(XlogP):无

氢键供体数量:2

受体数量:4

可旋转化学键数量:0

变异构体数量:0

拓扑分子极性表面积(TPSA):2

原子数量:5

表面电荷:0

复杂度:0

同位素原子数量:0

确定原子立构中数量:0

不确定原子立构中心数量:0

确定化学键立构中心数量:0

不确定化学键立构中心数量:0

共价键单元数量:5

用途

顺铂能与DNA结合,引起交叉联结,从而破坏DNA的能,并抑制细胞有丝分裂,为一种细胞非特异性药物。该品抗瘤谱较广,用于头颈部鳞癌、卵巢癌、胚胞性癌、精原性细胞瘤、肺癌、甲状腺癌、淋巴肉瘤及网状细胞肉瘤等。

药典信息

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来源

本品为(Z)-二氨二氯铂。按干燥品计算,含PtCl2(NH3)2应为98.0%~102.0%。

性状

本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末,无臭。

本品在二甲基亚砜中易溶,在N,N-二甲基甲酰胺中略溶,在水中微溶,在乙醇中不溶。

鉴别

1、取本品约5mg,加酸1mL后,即显灰绿色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品,加0.9%氯化钠溶液制成每1mL中约含1mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定,在301nm的波长处有最大吸收,在247nm的波长处有最小吸收。

4、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集297图)一致。

检查

含铂量

取本品约0.5g,精密称定,照炽灼残渣检查法(通则0841,但不加硫酸),在400℃炽灼至恒重,所得残渣重量即为供试量中含有铂的重量。按干燥品计算,含铂量应为64.6%~65.4%。

含氯量

取本品30mg,精密称定,照瓶燃烧法(通则0703)进行有机破坏,用氢氧化钠试液20mL为吸收液,俟燃烧完毕后,强振摇数分钟,用少量水冲洗瓶塞及铂丝,洗液并入吸收液中,加溴酚蓝指示液1滴,滴加稀硝酸至溶液变为黄色,再加稀硝酸1mL、乙醇20mL与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴,用硝酸汞滴定液(0.025mol/L)滴定,近终点时强力振摇,继续滴定至溶液显淡玫瑰红色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硝酸汞滴定液(0.025mol/L)相当于1.773mg的氯(Cl),含氯量应为23.0%~24.3%。

溶液的澄清度

取本品20mg,加0.9%氯化溶液20mL溶解后,溶液应澄清。

酸度

取溶液的澄清度项下的溶液,依法测定(通则0631),pH值应为5.0~7.0。

有关物质

高效液相色谱法(通则0512)测定,避光操作,临用新制。

供试品溶液:取本品, 加0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。

对照溶液:精密量取供试品溶液1mL,置50mL量瓶中,用0.9%氯化钠溶液稀释至刻度,摇匀。

色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.003mol/L庚烷磺酸钠的0.9%氯化钠溶液为流动相,检测波长为220nm,进样体积20µL。

系统适用性要求:理论板数按顺铂峰计算不低于3000,顺铂峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

测定法:精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

限度:供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保留时间约为0.87的杂质峰面积乘以0.569后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0%),相对保留时间约为1.2的杂质峰面积乘以1.356后不得大于对照溶液的主峰面积(2.0%),其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍(0.5%)。

干燥失重

取本品约0.1g,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(通则0831)。

含量测定

照高效液相色谱法(通则0512)测定,避光操作。

供试品溶液

取本品适量,精密称定, 加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40µg的溶液。

对照品溶液

取顺铂对照品,精密称定,加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40µg的溶液。

色谱条件与系统适用性要求

见有关物质项下 。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

抗肿瘤药

贮藏

遮光,密封保存。

制剂

注射用顺铂。

药品简介

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药理作用

顺铂,是目前常用的金属铂类络合物,在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。但只有顺式才有意义,反式无效。可与DNA链交叉连接,显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运,即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低 (4mmol/L),氯离子为水所取代,电荷呈阳性,具有类似烷化剂双功能基团的作用,可与细胞核内DNA的碱基结合,形成三种形式的交联,造成DNA损伤,破坏DNA复制转录,高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点,已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌癌等,疗效显著。但顺铂用于治疗癌有一定的毒性,会引起副作用,因此需要不断寻找毒性较小而临床效果与顺铂相近的类似物。迄今各国科学家已合成并检验了数千种与顺铂相关的金属配合物,研制出以铂为代表的第二代抗癌铂配合物。第三代抗癌金属配合物也已发现,以二氯茂钛为代表。这些化合物从化学角度上与顺铂无关,但它们对顺铂治疗效果不大的某些癌变有较好的效果,且不伤害肾功能。现在这一领域仍在继续进行大量研究,着重在分子水平上探索金属配合物抗癌活性的机理。中国已生产商品顺铂和开展这方面的研究工作。

顺铂属于细胞周期的非特异性药物,具有细胞毒性,由于癌细胞正常细胞增殖和合成更为迅速,癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感,可抑制癌细胞DNA复制过程,并损伤其细胞膜上的结构,有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等泌尿生殖系统恶性肿瘤,有较好疗效。与长春新碱、环酰胺、5-氟尿嘧啶联用,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌成骨肉瘤等均能显效。顺铂配合放疗治疗晚期非小细胞肺癌癌、食管癌等疗效突出,对肝癌软组织肉瘤也有一定疗效。顺铂为强蓄积性药物,易产生毒性,消化道反应较常见,部分患者出现粒细胞减少,但停药后7~14天内可恢复。

此外,本品对DNA的损伤还有可能在核内或细胞表面改变其抗原性,使原来隐蔽的表面抗原暴露,刺激抗体免疫抑制而发挥其细胞毒作用。

.毒理研究

1、生殖毒性

本品孕妇应用可导致胎儿损害。小鼠实验中本品表现出致畸性和胚胎毒性。若妊娠期间应用,或给药期间发现怀孕,应告之患者其对胎儿的潜在危害性。应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。有报道在人乳汁中检测到本品,建议母亲应用本品时中止授乳。

2、遗传毒性

本品在细胞实验中表现出致突变性,使组织培养的动物细胞出现染色体畸变。

3、致癌毒性

进行了BDIX(共50只)给药的致癌性实验,本品腹腔给药3周,1mg/kg/周,结果首次给药的455天内,33只动物死亡,其中13只死于恶性肿瘤;12只白血病,1只为肾纤维肉瘤

药动学

DDP口服无效,静脉注射后开始在肝、肾、大小肠皮肤中分布最多,18~24小时后肾内积蓄最多,而脑组织中最少。在血浆中消失迅速,呈双相型。开始血浆半衰期为25~49分钟,分布后血浆半衰期为55~73小时。静脉注射后1小时血浆含量为10%左右,90%与血浆蛋白大分子结合。排泄较慢,1日内尿中排出19%~34%,4日内尿中仅排出25%~44%,但在全剂量注入后的5日内,仅有27%~43%的顺铂排出体外;胆道或肠道排出甚少,腹腔给药时腹腔器官的药物浓度相当于静脉给药的2.5~8倍,这对卵巢癌等治疗有增效作用。

适应症

小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。

临床应用

DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用的药物之一。

(1) 生殖系统肿瘤:对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效;DDP与BLM、VLB的联合化疗,对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。

(2) 头颈部癌:鼻咽癌、甲状腺癌、癌等。

(3) 对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。

(4) 其他:恶性胸腹水;与放疗并用,有放射增敏作用。

为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP-16联合(EP方案)为治疗SCLC或NSCLC一线方案,联合MMC、IFO(IMP方案),或NVB等方案为治疗NSCLC常用方案,以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案,与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效,如头颈部、宫颈、食管泌尿系肿瘤等。

“PVB”(DDP、VLB、BLM)可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌,缓解率50%~80%。此外,本品为放疗增敏剂,国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗,可提高疗效及改善生存期。

禁忌

对顺铂和其它含铂制剂过敏者、怀孕、哺乳期骨髓机能减退、严重肾功能损害、失水过多、水痘、带状疱疹痛风高尿酸血症、近期感染及因顺铂而引起的外周神经病等患者禁用。

用法用量

静脉注射或静脉滴注:每次20~30mg,或20mg/m2,溶于生理盐水20~30mL中静脉注射,或溶于5%葡萄糖注射液250~500mL中静脉滴注,在第1天和第8天使用为1个周期,一般3~4周重复,可间断用药3~4个周期。

大剂量:80~120mg/m2,每3周1次,同时注意水化,使患者尿量保持在2000~3000mL,也可加用甘露醇利尿。

胸腹腔注射:胸腔7~10日1次,每次30~60mg。腹腔每次100~160mg。

动脉注射:每次20~30mL,中由插管推注,连用5日为1周期,间隔3周可重复。动脉灌注主要用于头颈部肿瘤。

不良反应

1、 肾脏毒性:单次中、大剂量用药后,偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍,可出现微量血尿。多次高剂量和短期内重复用药,会出现不可逆的肾功能障碍,严重时肾小管坏死,导致无尿尿毒症

2、 消化系统:包括恶心呕吐、食欲减低和腹泻等,反应常在给药后1~6小时内发生,最长不超过24~48小时。偶见肝功能障碍、血清转氨增加,停药后可恢复。

3、 造血系统:表现为白细胞和(或)血小板的减少,一般与用药剂量有关,骨髓抑制一般在3周左右达高峰,4~6周恢复。

4、 耳毒性:可出现耳鸣和高频听力减低,多为可逆性,不须特殊处理。

5、 神经毒性:多见于总量超过300mg/m2的患者,周围神经损伤多见,表现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等;少数病人可能出现大脑功能障碍,亦可出现癫痫,球后视神经炎等。

6、 过敏反应:如心率加快,血降低、呼吸困难、面部水肿、变态性发热反应等,都可能出现。

7、 其他:

尿酸血症:常出现腿肿胀和关节痛。

血浆电解质紊乱:低镁血症低钙血症肌肉痉挛

心脏毒性:少见心率失常、心电图改变、心动过缓或过速、心功能不全等。

免疫系统:会出现免疫抑制反应。

牙龈变化:牙龈会有铂金属沉积。

患者接受动脉或静脉注射的肢体可能出现局部肿胀。疼痛、红斑及皮肤溃疡、局部静脉炎等少见。也有可能出现脱发、精子、卵子形成障碍和男性乳房女性化等现象。

继发性淋巴细胞性白血病的出现与顺铂化疗使用有关。

血管性病变,如脑缺血冠状动脉缺血、外周血管障碍类似Ravnaud综合征等副作用少见,但可能与顺铂使用有关。

注意事项

1、使用

(1)在运用较大剂量(80~120mg/m2)时,必须同时进行水化和利尿。所谓水化疗法即水化、利快活与增加尿中氯量,以降低肾脏毒性的一种治疗方法。一般在大剂量DDP给药前先给生理盐水或葡萄溶解1000mL加氯释后滴注。DDP用生理盐水200mL稀释后滴注。DDP给药前,一次给20%甘露醇125mL,DDP滴完后再用125mL,以达到利尿之目的。一般每日液体总量3000~4000mL,输液从DDP给药前6~12小时开始,持续至DDP滴完后6小时为止;有的大剂量DDP一次给药,则连续输液3日,输液中根据尿量,每次给速尿40mg静脉冲入。

(2)为减轻毒副作用,用药期间尚应多饮水;用药前宜选用各类止吐药;同时备用肾上腺素、皮质激素、抗组织胺药,以便急救使用;用DDP后可肌肉注射安钠咖以巩固疗效。

(3)在用药前、中、后均应监测血、尿及肝肾功能。其停药指片为:白细胞<3.5x109/L,血小板<75x 109/L持续性恶心,呕吐;早期肾脏毒性如尿中白细胞10、红细胞10、管型5/高倍视野以上者;血清肌酐>186~351mmol/L者;过敏反应;在用药过程中发现有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。若血清肌酐尿素、白细胞、血小板等恢复到正常水平,一般情况良好,则可重复用药。

(4)本品可减少BLM的肾排泄而增加其肺毒性;与氨基甙类抗生素合用可发生致命的肾衰,并可能加重耳的损害;抗级别织胺药、吩噻嗪类等可能会掩盖DDP的耳毒性。

(5)DDP在生理盐水中溶解较慢,可加温30℃左右振荡助溶,也可选用溶液制剂。

2、 下列患者用药特别慎重:

即往有肾病史、造血系统功能不全、听神经功能障碍、用药前曾接受其它化疗或放射治疗、及非顺铂引起的外周神经炎等。

3、 治疗前后,治疗期间和每一疗程之前,应作如下检查:肝、肾功能、全血计数、血钙以及听神经功能、神经系统功能等检查。此外,在治疗期间,每周应检查全血计数。通常需待器官功能恢复正常后,才可重复下一疗程。

4、 化疗期间与化疗后,男女病人均需严格避孕。治疗后若想怀孕,需事先进行遗传学咨询。

5、 顺铂可能影响注意力集中、驾驶和机械操作能力。

6、 本品应避免接触铝金属(如铝金属注射针器等)。

7、 在化疗期间与化疗后,病人必需饮用足够的水份。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品孕妇应用可导致胎儿损害,有报道在人乳汁中检测到本品,故建议哺乳期妇女应用本品时中止授乳。孕妇禁用。

物相互作用

1、与秋水仙碱丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)合用时,由于顺铂可能提高血液中尿酸的水平,必须调节其剂量,以控制高尿酸血症与痛风。

2、抗组胺药、酚噻嗪类药或噻吨类药(thioxanthene)与顺铂合用,可能掩盖耳毒性的症状,如耳鸣、眩晕等。

3、顺铂诱发的肾功能损害可导致博来霉素(甚至小剂量)的毒性反应

4、与各种骨髓抑制剂或放射治疗同用,可增加毒性作用,用量应减少。

5、青霉胺或其它的蝥合剂、会减弱顺铂的活性。故本品不应与蝥合剂同时应用。

6、与异环磷酰胺合用,会加重蛋白尿,同时有可能会增加耳毒性。

7、顺铂化疗期间,由于其它具有肾毒性耳毒性药物(例如头孢菌素或氨基甙类)会增加顺铂的毒性,需避免合并使用。禁用诸如速尿等利尿剂以增加尿量。

8、病人接受顺铂化疗后至少三个月,才可接受病毒疫苗接种

药物过量

药物剂量超过120mg/m2,其毒性增加,尤其是肾毒性、骨髓毒性。

物质毒性

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文献、期刊报道的毒性作用试验数据

编号

毒性类型

测试方法

测试对象

使用剂量

毒性作用

1

急性毒性

静脉注射

成年男性

2140 μg/kg/5D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化

(包括急性肾功能衰竭急性肾小管坏死

2

急性毒性

静脉注射

人类

1500 μg/kg/6D-I

耳毒性——视力变化

肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降

血液毒性——骨髓发生变化

3

急性毒性

静脉注射

人类

500 μg/kg/13D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降

血液毒性——其他变化

4

急性毒性

静脉注射

人类

2500 μg/kg

行为毒性——出现幻觉,感知扭曲

肠道毒性——恶心、呕吐

肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降

5

急性毒性

静脉注射

人类

72 mg/kg/25D-I

胃肠道毒性——恶心、呕吐

6

急性毒性

Intradermal

人类

40 ng/kg

1皮肤和附件毒性——对皮肤有刺激性 (局部暴露后)

皮肤和附件毒性——皮肤腐蚀 (局部暴露后)

7

急性毒性

肠外

成年男性

2140 μg/kg/5D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

8

急性毒性

未报告

儿童

19200 μg/kg/12W-I

耳毒性——视力变化

9

急性毒性

口服

大鼠

25800 μg/kg

行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析

胃肠道毒性——运动过度、腹泻

血液毒性——正细胞性贫血

10

急性毒性

腹腔注射

大鼠

6400 μg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

11

急性毒性

皮下注射

大鼠

8100 μg/kg

肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀

胃肠道毒性——运动过度、腹泻

肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增加

12

急性毒性

静脉注射

大鼠

8 mg/kg

肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化

13

急性毒性

肌肉注射

大鼠

9200 μg/kg

行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析)

胃肠道毒性——运动过度、腹泻

血液毒性——正细胞性贫血

14

急性毒性

未报告

大鼠

>5 mg/kg

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

15

急性毒性

口服

小鼠

32700 μg/kg

肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀

胃肠道毒性——运动过度、腹泻

肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增加

16

急性毒性

腹腔注射

小鼠

6600 μg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

17

急性毒性

皮下注射

小鼠

13 mg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

18

急性毒性

静脉注射

小鼠

11 mg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

19

急性毒性

肌肉注射

小鼠

17900 μg/kg

行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析)

胃肠道毒性——运动过度、腹泻

血液毒性——正细胞性贫血

20

急性毒性

肠外

小鼠

22 mg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

21

急性毒性

未报告

小鼠

10900 μg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

22

急性毒性

静脉注射

2500 μg/kg

胃肠道毒性——其他变化

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

血液毒性——出现高血红蛋白、碳氧血红蛋白

23

急性毒性

静脉注射

250 μg/kg

详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值

24

急性毒性

腹腔注射

豚鼠

9700 μg/kg

耳毒性——视力变化

25

急性毒性

肠外

青蛙

17 mg/kg

行为毒性——惊厥癫痫发作阈值受到影响

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

26

急性毒性

静脉注射

哺乳动物

8 mg/kg

胃肠道毒性——恶心、呕吐

27

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

24 mg/kg/3D-I

肝毒性——其他变化

肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化

营养和代谢系统毒性——金属离子浓度发生变化

28

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

9 mg/kg/5D-I

胃肠道毒性——其他变化

生化毒性——抑制或诱导其他酶

29

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

22680 μg/kg/35D-C

肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化

内分泌毒性——胸腺重量变化

血液毒性——正细胞性贫血

30

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

23296 μg/kg/26W-C

肝毒性——肝重量发生变化

肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分发生变化

内分泌毒性——胸腺重量变化

31

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

14 mg/kg/7D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降

慢性病相关毒性——死亡

32

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

18 mg/kg/5W-I

周围神经毒性——神经或神经鞘结构发生变化

慢性病相关毒性——死亡

33

慢性毒性

静脉注射

大鼠

16200 μg/kg/26W-I

心脏毒性——其他变化

肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化

内分泌毒性——其他变化

34

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

18 mg/kg/9W-I

周围神经毒性——神经或神经鞘结构发生变化

35

慢性毒性

腹腔注射

大鼠

22800 μg/kg/6W-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

血液毒性——骨髓发生变化

骨骼肌毒性——其他变化

36

慢性毒性

静脉注射

大鼠

22 mg/kg/4W-I

血液毒性——血清成分发生变化 (如TP、胆红素胆固醇

血液毒性——白细胞计数发生变化

血液毒性——血小板计数发生变化

37

慢性毒性

静脉注射

大鼠

18 mg/kg/20D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化

血液毒性——血清成分发生变化 (如TP、胆红素、胆固醇

生化毒性——抑制或诱导过氧化氢酶

38

慢性毒性

腹腔注射

小鼠

40 mg/kg/8W-I

周围神经毒性——三叉神经感官发生变化

营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降

慢性病相关毒性——死亡

39

慢性毒性

静脉注射

小鼠

11 mg/kg/5D-I

大脑毒性——脑重量发生变化

肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化

营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降

40

慢性毒性

静脉注射

10500 μg/kg/90D

血液毒性——血小板减少

营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降

生化毒性——抑制或诱导磷酸

41

慢性毒性

静脉注射

10800 μg/kg/26W-I

肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化

血液毒性——血小板计数发生变化

慢性病相关毒性——睾丸重量发生变化

42

慢性毒性

静脉注射

3750 μg/kg/5D-I

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

血液毒性——骨髓发生变化

慢性病相关毒性——死亡

43

慢性毒性

静脉注射

12500 μg/kg/5D-I

胃肠道毒性——其他变化

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

血液毒性——骨髓发生变化

44

慢性毒性

静脉注射

12500 μg/kg/12W-I

周围神经毒性——神经或神经鞘结构发生变化

胃肠道毒性——恶心、呕吐

肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 (包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)

45

慢性毒性

腹腔注射

豚鼠

7500 μg/kg/15D-I

耳毒性——视力变化

耳毒性——耳蜗结构或功能发生变化

慢性病相关毒性——死亡

46

慢性毒性

腹腔注射

豚鼠

18 mg/kg/9D-I

血液毒性——血清成分发生变化 (如TP、胆红素、胆固醇)

营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降

慢性病相关毒性——死亡

47

慢性毒性

腹腔注射

豚鼠

15 mg/kg/30D-I

耳毒性——耳蜗结构或功能发生变化

48

突变毒性

伤寒沙门氏菌

250 ng/plate

49

突变毒性

鼠伤寒沙门氏菌

300 ng/plate

50

突变毒性

鼠伤寒沙门氏菌

1 nmol/plate

51

突变毒性

鼠伤寒沙门氏菌

10 mg/L/20H

(持续)

52

突变毒性

大肠埃希氏菌

25 μg/plate

53

突变毒性

大肠埃希氏菌

3 mg/L

54

突变毒性

大肠埃希氏菌

50 mol/L

55

突变毒性

大肠埃希氏菌

125 ng/plate

56

突变毒性

大肠埃希氏菌

50 μmol/L

57

突变毒性

大肠埃希氏菌

35 mg/L

58

突变毒性

大肠埃希氏菌

26600 nmol/L

59

突变毒性

大肠埃希氏菌

250 μmol/L

60

突变毒性

大肠埃希氏菌

1 μg/plate

61

突变毒性

枯草芽孢杆菌

15 μmol/L/3H

(持续)

62

突变毒性

枯草芽孢杆菌

1 μg/plate

63

突变毒性

生物

250 mg/L

64

突变毒性

微生物

1 mmol/L

65

突变毒性

微生物

60 nmol/L

66

突变毒性

微生物

1 mmol/L

67

突变毒性

口服

果蝇

10 μmol/L

68

突变毒性

肠外

果蝇

200 μmol/L

69

突变毒性

肠外

果蝇

830 μmol/L

70

突变毒性

口服

果蝇

40 ppm

71

突变毒性

肠外

果蝇

200 μmol/L

72

突变毒性

粗糙脉孢菌

200 μmol/L

73

突变毒性

酿酒酵母

50 mg/L

74

突变毒性

酿酒酵母

50 mg/L

75

突变毒性

鲑鱼精子

10 mg/L

76

突变毒性

人类淋巴细胞

8250 nmol/L

77

突变毒性

人类白细胞

500 μg/L

78

突变毒性

人类成纤维细胞

5 μmol/L

79

突变毒性

人类白细胞

100 μmol/L

80

突变毒性

人类卵巢

20 μmol/L

81

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

82

突变毒性

人类卵巢

40 μmol/L

83

突变毒性

人类卵巢

10 μmol/L

84

突变毒性

人类 细胞

5 mg/L

85

突变毒性

人类成纤维细胞

20 μmol/L

86

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

87

突变毒性

人类 细胞

45 μmol/L

88

突变毒性

人类淋巴细胞

12 μmol/L

89

突变毒性

海拉细胞

5 μmol/L

90

突变毒性

海拉细胞

5 μmol/L

91

突变毒性

人类非

10 μmol/L

92

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

93

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

94

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

95

突变毒性

人类成纤维细胞

10 μmol/L

96

突变毒性

海拉细胞

500 nmol/L

97

突变毒性

人类淋巴细胞

10 mg/L

98

突变毒性

人类 细胞

5 μmol/L

99

突变毒性

人类 细胞

5 μmol/L

100

突变毒性

人类淋巴细胞

8250 nmol/L

101

突变毒性

人类卵巢

5 μmol/L

102

突变毒性

人类 细胞

20 μmol/L

103

突变毒性

人类鼠伤寒沙门氏菌

24 mg/kg

104

突变毒性

人类 细胞

10 μmol/L

105

突变毒性

人类淋巴细胞

1 mg/L/24H

106

突变毒性

人类 细胞

50 mg/L

107

突变毒性

人类 细胞

3300 nmol/L

108

突变毒性

人类淋巴细胞

250 ng/L/96H

109

突变毒性

腹腔注射

大鼠

3500 μg/kg

110

突变毒性

大鼠 细胞

10 μmol/L

111

突变毒性

静脉注射

大鼠

8 mg/kg

112

突变毒性

腹腔注射

大鼠

5 mg/kg

113

突变毒性

腹腔注射

大鼠

4 mg/kg

114

突变毒性

静脉注射

大鼠

8500 μg/kg

115

突变毒性

鼠肾

10 μmol/L

116

突变毒性

大鼠、鼠伤寒沙门氏菌

40 mg/kg

117

突变毒性

腹腔注射

大鼠

650 μg/kg/5D

118

突变毒性

大鼠 细胞

1 μmol/L

119

突变毒性

腹腔注射

小鼠

100 μg/kg

120

突变毒性

小鼠 细胞

62500 ng/L

121

突变毒性

腹腔注射

小鼠

10 mg/kg

122

突变毒性

小鼠白细胞

4 mg/L

123

突变毒性

静脉注射

小鼠

20 mg/kg

124

突变毒性

小鼠 细胞

1 mg/L

125

突变毒性

小鼠 细胞

1 mg/L

126

突变毒性

小鼠乳腺

5 mg/L

127

突变毒性

小鼠腹水瘤细胞

100 μmol/L

128

突变毒性

小鼠腹水瘤细胞

100 μmol/L

129

突变毒性

小鼠淋巴细胞

50 mg/L

130

突变毒性

小鼠白细胞

1 mg/L

131

突变毒性

小鼠 细胞

500 μg/L

132

突变毒性

腹腔注射

小鼠

12 mg/kg

133

突变毒性

小鼠鼠伤寒沙门氏菌

2500 μg/kg

134

突变毒性

腹腔注射

小鼠

500 μg/kg

135

突变毒性

小鼠 细胞

8 mg/kg

136

突变毒性

小鼠白细胞

5 mg/L

137

突变毒性

小鼠 细胞

2 mg/L

138

突变毒性

静脉注射

小鼠

1300 μg/kg

139

突变毒性

小鼠 细胞

4 μmol/L

140

突变毒性

小鼠胚胎

100 nmol/L

141

突变毒性

腹腔注射

小鼠

2500 μg/kg

142

突变毒性

小鼠大肠埃希氏菌

10 mg/L

143

突变毒性

小鼠腹水瘤细胞

18200 μg/kg

144

突变毒性

腹腔注射

小鼠

10 mg/kg

145

突变毒性

静脉注射

小鼠

10 mg/kg

146

突变毒性

腹腔注射

仓鼠

1 mg/kg

147

突变毒性

仓鼠肺

680 nmol/L

148

突变毒性

仓鼠卵巢

5 mg/L

149

突变毒性

仓鼠肾

1 μmol/L

150

突变毒性

仓鼠胚胎

100 nmol/L

151

突变毒性

仓鼠卵巢

50 μmol/L

152

突变毒性

仓鼠肺

11 μmol/L/2H

153

突变毒性

仓鼠卵巢

1 μmol/L

154

突变毒性

仓鼠 细胞

1 mmol/L

155

突变毒性

仓鼠肺

30 μmol/L

156

突变毒性

仓鼠卵巢

5 mg/L

157

突变毒性

仓鼠卵巢

5 mg/L

158

突变毒性

仓鼠肺

680 nmol/L

159

突变毒性

仓鼠卵巢

5 mg/L

160

突变毒性

仓鼠 细胞

330 nmol/L

161

突变毒性

仓鼠肺

1 ng/L/2H

162

突变毒性

仓鼠胚胎

100 nmol/L

163

突变毒性

仓鼠卵巢

200 μg/L

164

突变毒性

腹腔注射

仓鼠

10 mg/kg

165

突变毒性

仓鼠卵巢

1 μmol/L

166

突变毒性

仓鼠肺

2 mg/L/2H

167

突变毒性

哺乳动物淋巴细胞

100 μmol/L

168

突变毒性

兔肾

5 mg/L/24H

169

突变毒性

兔肾

5 mg/L/24H

170

突变毒性

静脉注射

1250 μg/kg

171

突变毒性

兔淋巴细胞

100 μg/L

172

致癌性

腹腔注射

小鼠

7500 μg/kg

致癌性——肿瘤(根据RTECS标准)

皮肤和附件毒性——肿瘤

生殖毒性——胎盘肿瘤

173

致癌性

腹腔注射

小鼠

16 mg/kg/19W-I

致癌性——致癌(根据RTECS标准)

肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤

174

致癌性

腹腔注射

小鼠

16204 μg/kg/10W-I

致癌性——肿瘤(根据RTECS标准)

肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤

175

致癌性

腹腔注射

小鼠

32408 μg/kg/10W-I

致癌性——肿瘤(根据RTECS标准)

肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤

176

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

4500 μg/kg,雌性受孕 17-22 天后

生殖毒性——影响新生儿活力指数(如在出生第4天还活着)

177

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

2750 μg/kg,雌性受孕 7-11 天后

生殖毒性——产生额外的胚胎结构 (如胎盘、脐带

生殖毒性——胎儿毒性(如胎儿发育不良,但不至死亡)

生殖毒性——影响新生儿活产指数

178

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

9 mg/kg,雄性配种 3 天前

生殖毒性——睾丸,附睾输精管发生变化

179

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

300 μg/kg,雌性受孕 6 天后

生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

180

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

13 mg/kg,雌性受孕 17-22 天后

生殖毒性——影响新生儿的行为

生殖毒性——新生儿身体变化

181

生殖毒性

腹腔注射

大鼠

3 mg/kg,雌性受孕 3 天后

生殖毒性——植入后死亡率增加

182

生殖毒性

皮下注射

大鼠

10 mg/kg,雄性配种 5 天前

生殖毒性——雄性生精功能异常 (包括遗传物质精子形态精子活力和计数)

生殖毒性——睾丸,附睾,输精管发生变化

生殖毒性——前列腺,精囊,考伯氏腺,附属腺体发生变化

183

生殖毒性

皮下注射

大鼠

10 mg/kg,雄性配种 5 天前

生殖毒性——雄性生精功能异常 (包括遗传物质,精子形态,精子活力和计数)

生殖毒性——睾丸,附睾,输精管发生变化

生殖毒性——前列腺,精囊,考伯氏腺,附属腺体发生变化

184

生殖毒性

静脉注射

大鼠

4125 μg/kg,雌性受孕 7-17 天后

生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

生殖毒性——新生儿死胎

生殖毒性——影响新生儿活力指数(如在出生第4天还活着)

185

生殖毒性

静脉注射

大鼠

660 μg/kg,雌性受孕 7-17 天后

生殖毒性——产生额外的胚胎结构 (如胎盘、脐带)

生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常

生殖毒性——影响新生儿的行为

186

生殖毒性

静脉注射

大鼠

1650 μg/kg,雌性受孕 7-17 天后

生殖毒性——胎儿毒性(如胎儿发育不良,但不至死亡)

生殖毒性——其他变化

187

生殖毒性

静脉注射

大鼠

4125 μg/kg,雌性受孕 7-17 天后

生殖毒性——新生儿体重增加量减少

生殖毒性——新生儿身体变化

188

生殖毒性

未报告

大鼠

1 mg/kg,多代

生殖毒性——影响新生儿的行为

189

生殖毒性

口服

小鼠

8 mg/kg,雌性受孕 12 天后

生殖毒性——中枢神经系统发育异常

190

生殖毒性

腹腔注射

小鼠

8 mg/kg,雌性受孕 12 天后

生殖毒性——中枢神经系统发育异常

191

生殖毒性

腹腔注射

小鼠

3 mg/kg,雌性受孕 8 天后

生殖毒性——植入后死亡率增加

生殖毒性——影响产仔数

生殖毒性——胎儿毒性(如胎儿发育不良,但不至死亡)

192

生殖毒性

腹腔注射

小鼠

1100 μg/kg,雄性配种 1 天前

生殖毒性——雄性生精功能异常 (包括遗传物质,精子形态,精子活力和计数)

193

生殖毒性

腹腔注射

小鼠

20 mg/kg,雌性受孕 13 天后

生殖毒性——影响胎儿或胚胎细胞遗传物质

生殖毒性——中枢神经系统发育异常

194

生殖毒性

腹腔注射

小鼠

300 μg/kg,雌性受孕 8 天后

生殖毒性——胎儿毒性

(如胎儿发育不良,但不至死亡)

195

生殖毒性

皮下注射

小鼠

350 mg/kg,雄性配种 5 周前

生殖毒性——雄性生精功能异常 (包括遗传物质,精子形态,精子活力和计数)

生殖毒性——睾丸,附睾,输精管发生变化

196

生殖毒性

静脉注射

小鼠

1100 μg/kg,雄性配种 1 天前

生殖毒性——雄性生精功能异常 (包括遗传物质,精子形态,精子活力和计数)

197

生殖毒性

静脉注射

1625 μg/kg,雌性受孕 6-18 天后

生殖毒性——影响产仔数

生殖毒性——胚胎或胎儿死亡

安全信息

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安全术语

S26:In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

S39:Wear eye / face protECTion.

戴护目镜或面具。

S45:In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若发生事故或感不适,立即就医(可能的话,出示其标签)。

S53:Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接触,使用前须获得特别指示说明。

风险术语

R25:Toxic if swallowed.

吞食有毒。

R41:Risk of serious DAmage to the eyes.

对眼睛有严重伤害。

R45:May cause cancer.

可能致癌。