环孢菌素A 编辑

化学物质

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环孢菌素A，是一种有机化合物，化学式为C62H111N11O12，是一种免疫抑制剂。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，环孢菌素在1类致癌物清单中。

环孢菌素A是一种从丝状真菌培养液中分离出的由11个氨基酸组成的环肽。该药发现于1969 年, 1976年瑞士Sandoz公司首次报道了由半知菌属多孔木霉（后更名为雪白白僵菌和光泽柱孢菌）产生的环孢菌素 A。此后各国的科学家又陆续报道了由13种其他产生菌，如茄病镰刀菌和侵菅新赤壳菌等产生环孢菌素 A。

从20世纪80年代CsA作为免疫抑制剂用于临床以来，在器官移植治疗中发挥了重大作用，奠定并推动了器官移植的发展。全世界已有超过20万例的患者使用环孢菌素A作为器官移植时的抗排斥反应药物。作为免疫抑制剂它还被应用于一些自身免疫性疾病的治疗，如对类风湿关节炎及白塞，取得了较为满意的疗效，对I型糖尿病、牛皮癣和寄生虫病如疟疾、血吸虫等有一定疗效。此外，环孢菌素A还具有广泛的其它生物学活性如抗真菌、抗寄生虫、抗HIV、抗炎、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用，但是，由于其存在比较严重的肝肾毒性以及溶解性差，治疗指数窄，生物利用度低等缺点影响了它在这些领域的进一步应用。人们开始尝试对其结构进行改造合成了一系列化合物，并从中寻找毒副作用低的免疫抑制剂或虽然无免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物学活性的衍生物。

作用机制

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环孢菌素A发挥作用的主要机制是环孢菌素A与亲环孢素形成复合物再与依赖钙/钙结合蛋白的钙调磷酸酶作用，抑制NF-AT的去磷酸化使其不能进入核内，从而抑制IL-2的产生，T淋巴细胞的生成受抑制。

环孢菌素A结构的1、2、3、10、11位氨基酸是环孢素A与CyP的结合区，3-9位氨基酸是与CaN作用的效应区。CyP是广泛存在于原核和真核生物组织中的一种蛋白，是肽酰-脯氨酰顺反异构酶家族成员，具有PPIase活性，可以催化肽或蛋白底物的肽酰-脯氨酰顺反式之间的内部转化。

当CsA和CyP结合后，CsA分子结构与游离CsA分子结构相比其构象发生了明显的变化，分子中原有的氢键均断裂，形成新的氢键。分子中的酰氨键也由顺式转化为反式，这样形成的复合物才能与CaN作用；单独的CsA或CyP都不能与CaN作用。研究发现，环孢菌素A只需要结合1%～10%的亲环孢素就能发挥其免疫抑制活性。但是在环孢菌素中与CyP的结合能力的强弱并不能体现为免疫抑制的强弱，与CyP结合能力强的免疫抑制活性不一定就强，而与CyP结合能力很弱的也不一定就没免疫抑制活性。

CsA和CyP的结合是产生抑制CaN活性的基础，在环孢菌素A与CyP的结合区中对结合有重要贡献的是CsA的1位氨基酸，氨基酸MeBmt结构与CyP的最适底物结构相似，形成的过渡态能量最低最稳定，这对CsA和CyP的高亲和力是很重要的。

生理性能

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抗炎作用：甲酰肽受体（FPR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）。其参与了宿主炎症反应。研究显示，CsA具有强的免疫抑制活性，也具有抑制甲酰肽受体激动剂fMLF的作用，抑制其诱导的细胞脱颗粒、趋化性和钙动员等。

抗真菌作用：CsA、CsC最早是在筛选抗真菌活性产物中被发现的，但是研究表明其抗真菌谱窄，只对少数真菌有作用，如链孢霉菌、粗球孢子菌等，但作用机制还不清楚。

转肿瘤多药耐药：环孢菌素系列化合物逆转肿瘤多药耐药的作用机制可能是它们与Pgp（P-糖蛋白，认为肿瘤多药耐药主要是由该蛋白的过度表达引起的）结合后抑制了Pgp的转运功能，或使Pgp分子变构降低了Pgp与药物结合的亲和力，也可能是环孢菌素介导了非活性Pgp构象形式的募集，导致与活性形式比例失衡所致。

抗寄生虫作用：在研究 CsA 抗微口膜壳绦虫实验中发现，CsA有抗该绦虫的作用。虽然实验证明环孢菌素与CyP 的结合并非是抗寄生虫的重要因素但具体作用机制尚未明了。

对人类免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1 衣壳蛋白中的部分肽段能与甲酰肽受体作用，如gp41上的 T20/DP178，亮氨酸锌指结构域 T21/DP107、N36、2019和2021肽段，gp120上的两个肽段（F肽段和V3肽段）等，结合后它们能激活 FPR 受体或（和）FPRL1 受体（甲酰肽同源受体 1）。

用量用法

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口服：剂量依病人情况而定，一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14～17.5mg，于术前4～12小时1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然后根据肌酐和山地明血药浓度，每周减少5%，直到维持量为每日每千克体重5～10mg止。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释，温度最好为25℃。打开保护盖后，用吸管从容器内吸出所需山地明量（一定要准确），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑胶杯），药液稀释搅拌后，立即饮用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用，确保剂量准确。用过的吸管放回原处前，一定要用清洁干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明药液混浊。静注法仅用于不能口服的病人，首次静脉注射量应在移植前4～12小时，每日每千克体重5～6mg（相当于口服量的1/3），按此剂量可持续到手术后，直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:100浓度，缓慢地于2～6小时内滴完。