-
乙酰唑胺 编辑
中文名：乙酰唑胺
外文名：acetazolamide
别名：N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
化学式：C4H6N4O3S2
CAS登录号：59-66-5
EINECS登录号：200-440-5
熔点：256至261℃
沸点：304至305℃
密度：1.744g/cm³
外观：白色结晶性粉末
闪点：173℃
安全性描述：S26
危险性符号：Xi
危险性描述：R36/38
基本信息
化学式：C4H6N4O3S2
分子量：222.245
CAS号：59-66-5
EINECS号：200-440-5
理化性质
密度：1.744g/cm3
熔点：256-261°C
沸点：304-305℃
闪点：173℃
外观：白色结晶性粉末
分子结构数据
摩尔体积（cm3/mol）：127.3
等张比容（90.2K）：400.7
表面张力（dyne/cm）：97.9
极化率（10-24cm3）：18.21
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）：无
氢键供体数量：2
可旋转化学键数量：2
互变异构体数量：5
拓扑分子极性表面积：152
重原子数量：13
表面电荷：0
复杂度：297
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：0
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
用途
乙酰唑胺为利尿药、碳酸酐酶抑制剂，服后抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，使H2CO3的形成减少，H+的产生随之下降。因此，H+与Na+的交换大为减慢，结果HCO3-、Na+，K+排出增加，尿量增多，也能抑制房水分泌过程，使眼压下降，还可用于治疗青光眼，轻度心脏性水肿等。
基本信息
本品为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，按干燥品计算，含C4H6N4O3S2应为98.0%-102.0%。
性状
本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭。
本品在沸水中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，在氨溶液中易溶。
鉴别
1、取本品约0.1g，滴加氢氧化钠试液溶解后，加水10mL，加酚酞指示液1滴，滴加稀盐酸至粉红色消失，加硝酸汞试液数滴，即生成白色沉淀。
2、取本品约0.2g，置试管中，加乙醇与硫酸各1mL，加热即产生乙酸乙酯的香气。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集9图）一致。
检查
酸度
取本品1.0g，加热水50mL，振摇，放冷，依法测定（通则0631），pH值应为4.0-6.0 。
碱性溶液的澄清度
取本品1.0g，加10%氢氧化钠溶液5mL溶解后，溶液应澄清。
氯化物
取本品2.0g，加水100mL，加热溶解后，迅速放冷，滤过，取滤液25ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液7.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。
取上述氯化物项下剩余的滤液25mL，依法检查（通则0802）与标准硫酸钾溶液2.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品 50mg，置100mL量瓶中，加水80mL，置80°C水浴中加热5分钟，振摇使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀 。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用十八烷基硅键合硅胶为填充剂，以0.43%无水醋酸钠溶液-甲醇-乙腈（95:2:3），用冰醋酸调节pH 值至4.0±0.05）为流动相，检测波长为265nm，进样体积20µL。
系统适应性要求：理论板数按乙酰唑胺峰计算不低于5000。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
限度：供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。
银还原物
取本品5.0g，用无水乙醇5mL湿润后，加水125mL与硝酸10mL，精密加入硝酸银滴定液（0.1mol/L）5mL，摇匀后，避光放置30分钟，经垂熔玻璃漏斗滤过，用水10mL洗涤容器及漏斗，合并滤液与洗液，加硫酸铁铵指示液5mL，用硫氰酸铵滴定液（0.1mol/L）滴定至终点，消耗硫氰酸铵滴定液（0.1mol/L）不得少于4.8mL。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
炽灼残渣
不得过0.1%（通则0841）。
取本品0.50g，依法检查（通则0821第三法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定。
供试品溶液
取本品约0.2g，精密称定，加沸水400mL搅拌使溶解，放冷，移置1000mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，加1mol/L盐酸溶液10mL并加水稀释至刻度，摇匀。
测定法
取供试品溶液，在265nm的波长处测定吸光度，按C4H6N4O3S2的吸收系数（E1%1cm）为474计算，即得。
类别
碳酸酐酶抑制药。
贮藏
遮光，密封保存。
制剂
乙酰唑胺片。
分类
药理作用
1、降低眼压：眼内各部组织（如视网膜、葡萄膜、晶体）均有碳酸酐酶存在，并以睫状体的量最多。青光眼时，睫状体上皮内碳酸酐酶活性增高，从而生成过多的碳酸氢钠，使房水内渗透压升高、房水生成量增加、眼压升高。乙酰唑胺能抑制睫状体上皮碳酸酐酶的活性，从而减少房水生成（50%～60%），降低青光眼患者眼压。还有人认为，乙酰唑胺的降眼压作用是由于其减少血浆中HCO3-的浓度、增加血浆氯化物的浓度，从而引起代谢性酸中毒，使血碱储备量下降所致。
2、心源性水肿：乙酰唑胺可用于心源性水肿，但对肾脏性及肝脏性水肿无效。乙酰唑胺能抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，使H+的产生和Na+重吸收减少，Na+、水与重碳酸盐排出增加，因而产生利尿作用。但乙酰唑胺利尿作用不强（对于伴有水肿的子痫患者则有良好的利尿降压作用），且长期服用可产生耐药性，因此目前很少单独用于利尿。当与汞利尿药合用时，可彼此纠正引起的酸碱平衡失调。
3、其他：乙酰唑胺还可减少脑脊液的产生和抑制胃酸分泌，其机制可能也与抑制碳酸酐酶的作用有关。乙酰唑胺抗癫痫的作用机制尚不十分清楚。
药代动力学
口服易吸收，蛋白结合率很高。口服500mg后1～1.5h眼压开始降低，2～4h血药浓度达峰值，为12～27μg/mL，作用可维持4～6h，半衰期为24～5.8h；口服缓释胶囊500mg后2h开始起降眼压作用，峰时间为8～12h，血清峰浓度为6μg/mL，作用持续18～24h；静脉注射500mg后2min开始降眼压作用，15min达峰值血药浓度，作用持续4～5h。乙酰唑胺无论口服给药或静脉注射，给药量的90%～100%在24h内以原形由肾脏排泄，但缓释胶囊在24h内仅排出47%。
适应症
1、治疗各种类型的青光眼及降低抗青光眼和某些内眼手术前的眼压，是短期控制各型青光眼眼压升高的有效降眼压的辅助药物。
4、试用于癫痫大、小发作。
5、还可用于治疗急性高山病和少年肌阵挛性癫痫。
禁忌症
1、对乙酰唑胺或其他碳酸酐酶抑制药、磺胺类药、噻嗪类利尿药过敏。
3、低钠血症及低钾血症。
4、严重肝、肾功能障碍。
5、高氯性酸中毒。
6、心力衰竭。
7、有尿结石病史。
8、慢性非充血性闭角型青光眼患者。
注意事项
2、药物对老人的影响：老年患者长期使用更易产生耐药性，并易引起代谢性酸中毒和低钾血症。
3、药物对妊娠的影响：动物实验证实，给予啮齿类动物10倍于成人常规剂量的乙酰唑胺，有较高的致畸率，因此妊娠妇女不宜使用乙酰唑胺，尤其是妊娠的前3个月。
4、药物对检验值或诊断的影响：
（1）可干扰Glenn-Nelson法的吸收，使尿17-羟类固醇测定产生假阳性结果。
（2）可碱化尿液，使尿蛋白测定（如溴酚蓝试验等）出现假阳性结果。
（3）可增高血氨浓度、血清胆红素、尿胆原浓度。
（5）血浆氯化物的浓度可增高，血清钾的浓度可降低。
5、药前后及用药时应当检查或监测
对于青光眼患者：
（1）急性发作时每天应测眼压，慢性期应定期测量眼压，并定期检查视力、视野。
（2）眼压控制后应根据青光眼类型、虹膜角膜角改变等情况，调整用药剂量及选择适宜的抗青光眼手术。
（3）使用缩瞳剂或噻吗洛尔滴眼剂联合乙酰唑胺控制眼压仍不理想的晚期开角型青光眼、先天性青光眼及需延期施行抗青光眼手术的患者，除应加服钾盐外，在治疗前还需有24h眼压曲线、视力、视野、血压、血象及尿常规等记录，以便在治疗过程中评价疗效及发现可能产生的不良反应。
6、不能耐受磺胺类药物或其他磺胺衍生物利尿药的患者，也不能耐受乙酰唑胺。
7、对于闭角型青光眼，在急性期使用乙酰唑胺后，原则上应根据虹膜角膜角及眼压描记情况选择适宜的抗青光眼手术，否则眼压降低会给人以安全的假象，从而使房角粘连进一步发展，延误手术时机。
8、某些不耐受乙酰唑胺不良反应或久服乙酰唑胺无效者，可改用其他碳酸酐酶抑制药（如双氯非那胺）。
9、为预防肾脏并发症的发生，除按磺胺类药物一般预防原则外，还应加服钾盐、镁盐等，高钙尿患者应进低钙饮食。
10、对肾结石（含钙为主）患者，乙酰唑胺可诱发或加重病情。如出现腹绞痛和血尿应立即停药。
11、服用期间多饮水，长期服用应加服钾盐，不宜与钙、碘及广谱抗生素合用。
12、肺心病、心力衰竭、阿狄森综合征、肝功能衰竭、代谢性酸血症及伴有低钾血症水肿患者不宜用。慢性非充血性闭角型青光眼患者不宜用。
13、乙酰唑胺能引起近视、眼调节功能丧失、晶状体向前移位、视网膜水肿等症，出现时应及时停药。
不良反应
乙酰唑胺在眼科短期及间歇使用中很少发生严重不良反应，某些不良反应是磺胺衍生物所共有的，也有些不良反应呈剂量相关性。
1、常见四肢麻木及刺痛感、恶心、食欲缺乏、困倦、体重减轻、抑郁、金属样味觉，腹泻及多尿等。
4、长期用药可加重低钾血症、低钠血症、电解质紊乱及代谢性酸中毒等症状以及肾脏并发症（如肾绞痛、结石症、磺胺尿结晶、肾病综合征等）。长期服用能引起感觉异常、胃肠功能紊乱、食欲缺乏、嗜睡、疲惫、暂时近视。长期服用易致低血钾，应及时补充钾盐。该药可使尿酸排出减少，治疗期间有报道使痛风加剧者。对已有肾病的糖尿病患者，可使肾功能迅速减退。长期用药尿呈碱性，磷酸钙结晶易于沉淀，而发生肾结石，有时可发生急性肾功能衰竭。也可出现磺胺类的不良反应，如皮疹、结晶尿、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血及血小板缺乏症。
用法用量
1、口服给药：
（1）开角型青光眼：首次剂量250mg，每天1～4次。维持剂量应根据患者对药物的反应而决定，尽量使用较小的剂量使眼压得到控制，一般每次250mg，每天2次就可使眼压控制在正常范围。
（2）继发性青光眼和手术前降眼压：每次250mg，每天2次。
（3）急性病例：首次剂量加倍至500mg，以后改用125～250mg的维持量，每4小时1次。
（4）治疗心源性水肿：每次250～500mg，每天1次，早餐后服药效果最佳。
（5）治疗脑水肿：每次250mg，每天2～3次。
（6）治疗消化性溃疡：每次500mg，每天3次，3周为1个疗程，疼痛消失时间为7～9天。在服药期间可每天合并应用碳酸氢钠2g、枸橼酸钠1g、碳酸氢钾1g、氧化化镁1.5g、水1500～2000ml，以防水、电解质紊乱。预防家族性周期性麻痹：成人每天250～750mg，分2～3次服用。
2、静脉注射：对于急性青光眼发作时的抢救和某些恶心、呕吐妨碍口服的患者，可静脉或肌内注射乙酰唑胺500mg，或者静脉注射250mg与肌内注射250mg交替使用。对于一些急性发作的青光眼患者可在2～4h内重复使用上述剂量，但继续治疗则应根据患者的情况改为口服剂。
3、肌内注射：同静脉注射。
4、儿童：
（1）口服给药：抗青光眼，每天口服5～10mg/kg或每天口服300～900mg/m3，分次服用。
（2）静脉注射：抗急性青光眼，常按体重静脉注射，每次5～10mg/kg，每6小时1次。
（3）肌内注射：参见静脉注射项。
药物相互作用
1、与促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素合用，可导致严重的低血钾，并造成骨质疏松。在与上述药物合用时应注意监测血钾的浓度及心脏功能。
2、与苯丙胺、抗M-胆碱药（特别是阿托品）、奎尼丁等合用时，可形成碱性尿，从而减少乙酰唑胺排泄，加重乙酰唑胺不良反应。
3、由于乙酰唑胺可造成高血糖和尿糖，因此与抗糖尿病药（如胰岛素）合用时，应调整抗糖尿病药物的用量。
4、与苯巴比妥，卡马西平或苯妥英钠等合用，可导致骨软化的发病率上升。
6、与甘露醇或尿素合用，在增强降低眼压作用的同时，可增加尿量。
中毒
乙酰唑胺（醋唑磺胺、醋氮酰胺）为碳酸酐酶抑制剂。抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，减少H+和HCO3-的形成，Na+、H+交换减慢，Na+重吸收减少，增加Na+、K+、H2O和HCO3-的排出，而产生利尿作用。有时可用于治疗脑水肿和轻度心源性水肿。
本药抑制睫状体细胞中的碳酸酐酶，使房水生成减少，眼内压降低，故主要用于治疗青光眼。亦有作为抗癫痫药物。小鼠口服LD50>1.0g/kg，犬静注LD50>2g/kg。本药在24h内由肾脏完全排出，无蓄积作用。常用量口服青光眼和脑水肿每次0.25g，1～2/d。主要损害中枢神经系统，血液系统及肝、肾等。
不良反应表现如下：
1、中枢神经系统
偶有面部及四肢麻木、刺痛感觉、嗜睡、疲倦、无力、眩晕、定向力丧失、抑郁、肌软弱、迟缓性瘫痪、共济失调等。
2、消化系统
厌食、恶心、呕吐、口干、口渴、腹泻等；可有胃溃疡消化道出血、胆汁淤积性黄疸；肝硬化病人用本药可诱发肝性脑病。
3、血液系统
产生骨髓抑制、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少性紫癜、出血、巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血等。
4、泌尿系统
尿频、尿多、尿糖、无尿、血尿、结晶尿及尿路结石、肾结石、肾绞痛。
5、其他
心率减慢，高血糖，高尿酸血症使痛风加重，肝功能异常，耳聋，暂时性近视以及血清胆红素增高、钙、钾、镁、钠排出增加，而氯的浓度增高，产生低钾血症、高氯性酸中毒。
治疗
乙酰唑胺中毒的治疗要点为：
1、立即停药。
3、如出现骨髓抑制表现出，给予糖皮质激素、维生素B6、肌苷、核苷酸片等，必要时少量多次输鲜血。
4、如出现过敏反应，给予抗过敏治疗。
5、其他对症、支持治疗。
