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吉非罗齐 编辑
中文名:吉非罗齐
外文名:Gemfibrozil
别名:吉非贝齐
化学式:C15H22O3
CAS登录号:25812-30-0
EINECS登录号:247-280-2
熔点:61至63℃
沸点:394.7℃
水溶性:不溶
密度:1.044g/cm³
外观:白色结晶性粉末
闪点:141.6℃
安全性描述:S36
危险性符号:Xn;Xi
危险性描述:R22
基本信息
化学式:C15H22O3
分子量:250.333
CAS号:25812-30-0
EINECS号:247-280-2
理化性质
密度:1.044g/cm3
熔点:61-63℃
沸点:394.7°C
闪点:141.6°C
折射率:1.511
蒸汽压:6.13E-07mmHg at 25°C
外观:白色结晶性粉末
溶解性:易溶于甲醇、乙醇、丙酮或己烷,不溶于水,易溶于氢氧化钠溶液
分子结构数据
摩尔折射率:71.90
摩尔体积(cm3/mol):239.7
等张比容(90.2K):594.8
表面张力(dyne/cm):37.9
极化率(10-24cm3):28.50
计算化学数据
疏水参数计算参考值(XlogP):3.8
氢键供体数量:1
氢键受体数量:3
可旋转化学键数量:6
互变异构体数量:0
拓扑分子极性表面积:46.5
重原子数量:18
表面电荷:0
复杂度:273
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:0
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
药理毒理
吉非罗齐为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药,其降血脂的作用机制尚未完全明了,可能涉及周围脂肪分解,减少肝脏摄取游离脂肪酸而减少肝内甘油三酯形成,抑制极低密度脂蛋白载脂蛋白的合成而减少极低密度脂蛋白的生成。本品降低血甘油三酯而增高血高密度脂蛋白浓度,虽可轻度降低血低密度脂蛋白胆固醇血浓度,但在Ⅳ型高脂蛋白血症可能使低密度脂蛋白有所增高。5年安慰剂对照研究显示本品能减低严重冠心病猝死、心肌梗死的发生。
以10倍人类用剂量长期给大鼠,肝恶性肿瘤与良性睾丸肿瘤发生率增加。
药代动力学
本品从胃肠道吸收完全,血药浓度峰值出现于口服后1-2小时;t1/2为1.5小时,血浆蛋白结合率大约为98%。降血脂作用于治疗后2-5天开始出现,高峰作用出现于第4周。在肝内代谢,有大约70%的药物经肾脏排泄,以原形为主。6%由粪便排出。
适应症
用于高脂血症。适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。鉴于本品对人类有潜在致癌的危险性,使用时应严格限制在指定的适应症范围内,且疗效不明显时应及时停药。
用法用量
成人常用量 口服:一次0.3~0.6g,一日2次,早餐及晚餐前30分钟服用。
不良反应
1、最常见的不良反应为胃肠道不适,如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃部不适等,其它较少见的不良反应还有头痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳痿等。
2、偶有胆石症或肌炎(肌痛、乏力)。本品属氯贝丁酸衍生物,有可能引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征,导致血肌酸磷酸激酶升高。发生横纹肌溶解,主要表现为肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿,并可导致肾衰,但较罕见。在患有肾病综合征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者或甲状腺机能亢进的患者,发生肌病的危险性增加。
3、偶有肝功能试验(血氨基转移酶、乳酸脱氢酶、胆红素、碱性磷酸酶增高)异常,但停药后可恢复正常。
4、偶有轻度贫血及白细胞计数减少,但长期应用又可稳定,个别有严重贫血、白细胞减少、血小板减少和骨髓抑制。
禁忌
1、对吉非罗齐过敏者禁用。
2、患胆囊疾病、胆石症者禁用,本品有可能使胆囊疾患症状加剧。肝功能不全或原发性胆汁性肝硬化的患者禁用,本品可促进胆固醇排泄增多,使原已较高的胆固醇水平增加。
3、严重肾功能不全患者禁用,因为在肾功不全的患者服用本品有可能导致横纹肌溶解和严重高血钾;肾病综合征引起血清蛋白减少的患者禁用,因其发生肌病的危险性增加。
注意事项
1、本品对诊断有干扰,
血红蛋白、血细胞压积、白细胞计数可能减低。血肌酸磷酸激酶、碱性磷酸酶、氨基转移酶、乳酸脱氢酶可能增高。
2、用药期间应定期检查:
① 全血象及血小板计数;
② 肝功能试验;
③ 血脂;
④ 血肌酸磷酸激酶。
3、治疗3个月后如无效即应停药。如用药后临床上出现胆石症、肝功能显著异常、可疑的肌病的症状(如肌痛、触痛、乏力等)或血肌酸磷酸激酶显著升高,也应停药。
4、停用后血胆固醇和甘油三酯可能反跳超过原来水平,故宜给低脂饮食并监测血脂至正常。
5、在治疗高血脂的同时,还需关注和治疗可引起高血脂的各种原发病,如甲状腺机能减退、糖尿病等。某些药物也可引起高血脂,如雌激素、噻嗪类利尿药和β阻滞剂等,停药后,则不再需要相应的抗高血脂治疗。
6、饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法,加上锻炼和减轻体重等方式,都将优于任何形式的药物治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药
在动物中大剂量使用本品可致胎仔死亡,人体研究未有报道。本品是否进入乳汁不详,故孕妇及哺乳期妇女不宜服用本品。
儿童用药
儿童服用本品的研究尚不充分,应用时须权衡利弊。
老年患者用药
老年人如有肾功能不良时,须适当减少本品用药量。
药物相互作用
1、可明显增强口服抗凝药的作用,与其同用时应注意降低口服抗凝药的剂量,经常监测凝血酶原时间以调整抗凝药剂量。其作用机理尚不确定,可能是因为本品能将华法林等从其蛋白结合位点上替换出来,从而使其作用加强。
2、与其他高蛋白结合率的药物合用时,也可将它们从蛋白结合位点上替换下来,导致其作用加强,如甲苯磺丁脲及其他磺脲类降糖药、苯妥英、呋塞米等,在降血脂治疗期间服用上述药物,则应调整降糖药及其他药的剂量。
3、氯贝丁酸衍生物与HMG-CoA还原酶抑制剂,如洛伐他汀等合用治疗高脂血症,将增加两者严重肌肉毒性发生的危险,可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病,应尽量避免联合使用。
4、与胆汁酸结合树脂,如考来替泊等合用,则至少应在服用这些药物之前2小时或2小时之后再服用吉非罗齐。因胆汁酸结合药物可结合同时服用的其它药物,进而影响其它药的吸收。
5、主要经肾排泄,在与免疫抑制剂,如环孢素合用时,可增加后者的血药浓度和肾毒性,有导致肾功能恶化的危险,应减量或停药。本品与其它有肾毒性的药物合用时也应注意。
药物过量
目前尚无有关本品药物过量的报道,如发生药物过量,应针对中毒症状采取相应支持疗法。
基本信息
本品为2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)-戊酸 ,按无水物计算,含C15H22O3应为98.0% ~102.0%。
性状
本品为白色结晶性粉末,无臭。
本品在三氯甲烷中极易溶解,在甲醇、乙醇、丙酮或己烷中易溶,在水中不溶,在氢氧化钠试液中易溶。
熔点
本品的熔点(通则0612)为58~61°C。
鉴别
1、取本品约50mg,加乙醇3mL,溶解后,取溶液5滴,加2%碘化钾溶液与4%碘酸钾溶液各2滴,置水浴中加热1分钟,冷却,加淀粉指示液2滴,即显蓝色。
2、在含量测定项下的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集601图)一致。
检查
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液:取本品,加流动相溶解并稀释制成 每1mL中约含10mg的溶液。
对照溶液:精密量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成每1mL中约含20µg的溶液。
系统适用性溶液:取吉非罗齐对照品与杂质Ⅰ适量,加流动相溶解并稀释制成每1mL中分别约含0.2mg和0.05mg 的溶液。
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-冰醋酸(75:24:1)为流动相,检测波长为276nm,进样体积10μL。
系统适用性要求:系统适用性溶液色谱图中,吉非罗齐峰与杂质Ⅰ峰的分离度应符合要求,理论板数按吉非罗齐峰计算不低于1500。
测定法:精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
限度:供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.2%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(1.0%)。
残留溶剂
照残留溶剂测定法(通则0861第二法) 测定。
供试品溶液:取本品约0.2g,精密称定,置20mL顶空瓶中,精密加入二甲基亚砜5mL振摇使溶解,密封。
对照品溶液:分别取甲酸乙酯、正己烷、四氢呋喃、甲基环己烷与甲苯适量,精密称定,用二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中各约含200µg、11.6µg、28.8µg、47.2µg和35.5µg的混合溶液,精密量取5mL,置20mL顶空瓶中,密封。
色谱条件:以100%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液,起始温度为40°C,维持7分钟,以每分钟15°C的 速率升温至200℃,维持5分钟,进样口温度为200℃,检测器温度为250°C,顶空瓶平衡温度为80°C,平衡时间为30分钟。
系统适用性要求:对照品溶液色谱图中,各峰之间的分离度均应符合要求。
测定法:取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。
限度:按外标法以峰面积计算,甲酸乙酯、正己烷、四氢呋喃、甲基环己烷与甲苯的残留量均应符合规定。
水分
取本品,照水分测定法(通则0832第一法1)测定,含水分不得过0.25%。
炽灼残渣
取本品1.0g,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。
取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液
取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
对照品溶液
取吉非罗齐对照品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求
见有关物质项下。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算。
类别
降血脂药。
贮藏
密封保存。
制剂
吉非罗齐胶囊。