中文名：复方制剂

形式：混合制剂

我国传统中医药在复方药物使用上有着悠久的历史，但对化学药物复方制剂的研究和管理起步较晚。目前，我国没有法规对复方制剂的概念作出明确定义。2007 年7 月国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布的《药品注册管理办法》（以下简称《注册办法》），对于我国当前复方制剂的注册分类和相关非临床技术评价作出了规定。

1.1 复方制剂

1985 年7 月，卫生部颁布的第1 版《新药审批办法》，首次将西药复方制剂、中西药复方制剂定为西药3 类新药。1992年5 月，卫生部颁布《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定，将以中药为主的中西药复方制剂列入了中药3 类新药。2002 年10 月，SFDA发布了《注册办法》，重新对复方制剂的注册进行了分类，并沿用至今。现行2007 年版的《注册办法》规定，明确属于复方制剂的有：（1）化学药物：新的复方制剂属“1.5”类新药；已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型但不改变给药途径的制剂属“3.2”类新药。（2）中药、天然药物：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂属“1.6”类新药。（3）治疗用生物制品：由已上市销售生物制品组成新的复方制品属“1.6”类新药。另外，在中药类复方制剂定义上，《注册办法》指出“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂包括：中药复方制剂，天然药物复方制剂和中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂”“中药复方制剂指在传统医药理论指导下组方，来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂等；天然药物复方制剂指适应证用现代医学术语表述，在现代医药理论指导下组方的复方制剂；中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品、天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂”。对于复方制剂上市的非临床技术评价要求，《注册办法》提出了有关药效、毒理、药动学等的要求，以及中药复方制剂中药物标准和生物利用度的要求。

1.2 复合药

2009 年11 月国家人力资源社会保障部颁布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称《药品目录》）凡例中提到了“复合药”这一概念：“未列入《药品目录》但由目录内西药品种组成的复合药（包括含药大输液），如果其价格不高于其所组成药品价格之和的，可视同乙类药品按规定予以支付”。根据国家药典委员会2006 年9 月颁布的《中国药品通用名称命名原则》（以下简称《命名原则》），在药品命名法则中未提及“复合”这一概念。在SFDA网站以“复合”为关键词在国产化学药品中进行搜索，查到的复合维生素B片、注射用复合辅酶、复合磷酸氢钾注射液、复合氨基酸注射液等药品，均为营养治疗药物，按照《命名原则》的举例分析，这些药物应属于复方制剂。《药品目录》中的“复合药”本质上是西药复方制剂的一个泛称。在临床使用中，复合药是指由几种同类别的药物组成的制剂，虽不排除其他种类药物，但主要强调同类药物“复合”；而复方制剂是指几种不同类别的药物混合而成的制剂，各组分的药理作用可能有所区别。以“复合氨基酸”和“复方氨基酸”两种注射剂为例，复合氨基酸的成分主要为18 种人体必需与非必需氨基酸，用于需要增强免疫功能、缓解营养不良症状的人群；而复方氨基酸除了含18 种氨基酸之外，还含有钾、钙、钠等无机盐及山梨醇，用于应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的患者。

国外的复方制剂出现于20 世纪初期，随着处方药的出现，复方制剂也随之产生。在磺胺类药物的研发中发现了甲氧苄啶（TMP），将TMP与磺胺药物联用后，既能增强药物疗效，又能减少耐药性的产生，这是国外最早开发的复方制剂。而后经过了长期的探索和发展，国际上针对复方制剂相关概念和注册管理办法逐渐明确。

2.1 固定剂量复方制剂（Fix-dosed combination finished pharmaceutical produCT，FDC-FPP）2005 年，世界卫生组织（World Health Orgnization，WHO）发布的929 号技术报告《固定剂量复方制剂注册指导原则》（Guidelines for Registration of Fixed-dose Combination Medicinal Products）（以下简称《指导原则》），将固定剂量复合治疗定义为“将两种或更多活性物质以固定剂量比例组合，制成的复方制剂组合进行的治疗”，将固定剂量复方制剂定义为“含有两种或更多活性物质的制剂成品”。

在固定剂量复方制剂新药的注册类别上，WHO分为4 类：

（1）新复方制剂是现有复方制剂的仿制药；（2）新复方制剂由已上市的、配伍证明合理的单方药物组成；（3）新的复方制剂中至少有一个单方药物改变适应证或者使用剂量；（4）新复方制剂含有至少一个未上市的单方化合物。美国FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）对于固定剂量复方制剂的注册分类与WHO类似，均是基于单方药物联用安全性的考虑进行划分。2010 年12 月，FDA发布了共同开发两个以上未上市药物为复方的指导原则（Co-development of Two or More Un-marketed Investigational Drugs for Use in Combination）。

FDA特别规定新开发的复方制剂应有以下特征：（1）以治疗严重疾病和症状为目的；（2）复方制剂与单方制剂相比应有明确的生物活性优势；（3）复方制剂的优势应当体现在该药能在临床上体现“协同”作用或延长作用时间，而不是简单的单方组分“加和”效应；（4）复方制剂的安全性以及可能产生的副作用、单药生物活性的有限性等因素必须严格考虑。

2.2 多效药片

2002 年，有研究阐述了用一种组合药片来预防心血管事件以方便服用的观点；2003 年，英国医学杂志有研究阐述了以名为Polypill（中文译为“多效药片/丸”）的复方药片预防心血管疾病的设想，这种多效药丸由一种他汀类降脂药、3 种抗高血压药、叶酸和阿司匹林组成，可有效提高患者在服用药物时的依从性、增进疗效，尽管对于相关药物共同使用的副作用还有待研究，但并未表现出较明显的不良反应。根据科林斯词典的定义，多效药丸是含有多种成分的复方制剂，用于治疗高血压、结核、疟疾和艾滋病等疾病。可认为治疗结核、高血压等疾病的多效药丸也是未上市的、处于开发阶段的固定剂量复方制剂。同时，随着对多效药丸研究的进展深入，许多针对其他严重慢性病，如糖尿病和肿瘤等疾病的药物研究中，也使用“多效药丸”这一俗称。

2.3 组合药物

组合药物（Compounding drug）是指，医师开具处方后，由药剂师将各种药物成分进行混合或调配制成的一种药剂，主要用于满足患者的个体化用药需求。FDA在当前的《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，FD&C Act）中对于组合药物的安全与生产许可问题作出了相关规定。目前，组合药物在美国的药房中依然发挥着重要的作用，全美国有一半的药房仍在从事配伍组合药物的工作但过去10 年里，组合药物出现过数次药害事件，引发了美国各界的批评声音。部分药物成分因为安全原因，FDA限制其在组合药物中使用。

2.4 组合包装药品

组合包装药品（Co-packaged medicines）是与复方制剂相似但不相同的概念。《指导原则》中给出了关于组合包装药品的定义：组合包装药品是指将两个或更多独立的药品的最终制剂组成一个药品包装，包装在一起，以组合包装的形式向患者提供的药品。WHO指出组合包装药品不属于复方制剂，但在处理组合包装药品的风险-效益等问题时，可以参照管理复方制剂的办法和指南。

2004 年3 月，SFDA 颁布了《关于加强药品组合包装管理的通知》，将药品组合包装定义为两种或者两种以上具有独立的适应证和用法用量的药物制剂组成的包装，并规定了药品组合包装的相关事宜，明确指出已有相同活性成分组成的复方制剂不能申请药品组合包装，将组合包装药品与复方制剂区别开来。

“复方”指几种不同类别的药物混合而成的制剂，其后的药名是指处方中的主药。比如复方碘溶液，是由碘和碘化钾组成，而起作用的是碘，碘化钾只是在配制过程中增加碘的溶解度。又如复方苯乙哌啶片，它由苯乙哌啶、阿托品等组成，两者皆有治疗作用，但以苯乙哌啶为主，故而得名。再如复方氯喘片，内含邻氯喘息定、必咳平等成分，这显然是不同类别的几种药，但以邻氯喘息定为主，故名。

复方和复合虽然都表示由几种成分组成的药物，但在本质上却完全不同。

“复方”指几种不同类别的药物混合而成的制剂，其后的药名是指处方中的主药。比如复方碘溶液，是由碘和碘化钾组成，而起作用的是碘，碘化钾只是在配制过程中增加碘的溶解度。又如复方苯乙哌啶片，它由苯乙哌啶、阿托品等组成，两者皆有治疗作用，但以苯乙哌啶为主，故而得名。再如复方氯喘片，内含邻氯喘息定、必咳平等成分，这显然是不同类别的几种药，但以邻氯喘息定为主，故名。

“复合”指由几种同类别的药物组成的制剂，当然也允许有其他类别的药物，但仅有同类别药物组成已构成“复合”之意，如复合维生素B，它由维生素B1、B2、B6复合而成，并以此为主，但还含烟酰胺、泛酸钙等，故以“复合维生素B”命名。又如复合磷酸酯酶片，它由麦芽中提取的多种酶（主要是磷酸二酯酶、磷酸单酯酶）组成，这些酶都具有磷酸酯酶的活性，可看成一类，故亦构成“复合”之意而得名。

通过梳理国内外有关复方制剂的概念，可发现不同概念之间虽相似但存在区别。我国的概念中，复方制剂是《注册办法》和《命名原则》规定的概念；而复合药则是《药品目录》对于已列入目录的西药品种组成的复方制剂的泛指，其实质就是西药复方制剂，并不是法定专有名称。而在临床使用中，复合药和复方制剂尚有细微差异。国外的复方制剂相关概念中，固定剂量复方制剂、组合药物和组合包装药品均是指南和法规中明确的概念，多效药丸是科学研究中对于部分固定剂量复方制剂的俗称。国外目前针对固定剂量复方制剂出台了较多的指南和相关规定，这在规范固定剂量复方制剂的注册和使用的同时，也推动了复方制剂在临床上，特别是在治疗慢性、严重疾病上的使用。针对组合药物和组合包装药品，国外也有明确的法案及指南进行了相关问题的规定，与复方制剂进行了区分。目前我国的复方制剂药物，名称仍存在混乱现象。以复合维生素B片为例：根据《命名原则》的命名规定，该药应属于复方制剂范畴，而同一种药物、不同厂家的产品就有Vitamin B complex tablets，Compound vitamin B tablets，Tabellae vitaminiB compositae 等英文名称。在注册分类上，《注册办法》指出了一些分类的药物属于复方制剂，但其他注册分类的药物同样可以存在复方制剂，复方制剂的注册分类仍然不够明确。另外在复方制剂上市的非临床技术评价办法上，国外相关指南结合复方制剂的注册分类，对于非临床试验方案的一般原则、药动学要求、毒理学要求甚至实验动物属种的选择、单方剂量配比和特殊毒理学等要求的具体内容都作了比较详细的规定。而我国《注册办法》在这方面的规定则比较简单，仅要求西药复方制剂报送基于单药的毒理、药动学材料，中药复方制剂报送有关毒理、药动学、药物标准和生物利用度相关材料。目前，国内大多数情况下缺乏规范的单方联合用药基础资料，对于联合用药组成复方制剂缺乏必要的临床支持。我国的复方制剂市场与国外相比，存在中西药复方制剂并存、治疗严重疾病与普通疾病复方制剂并存、原研药仿制药并存的情况，而目前尚无专门针对复方制剂的管理办法和指南出台。针对现有情况，应尽早出台相关法案，完善注册、上市后监管与价格认定等有关政策，为保证复方制剂的临床合理使用奠定政策基础。