一氧化氮编辑

氮氧化合物

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一氧化氮是一种无机化合物，化学式为NO，是一种氮氧化合物，氮的化合价为+2。常温常压下为无色气体，微溶于水，溶于乙醇、二硫化碳。

这位美国药理学家的名字叫做罗伯特·F·佛契哥特，他在著名的《自然》（Nature）杂志上发表论文，指出乙酰胆碱（ACh）的舒张血管作用依赖于血管内皮释放的某种可扩散物质。随后他们又发现缓激肽（BK）等多种物质扩张血管的作用也是遵循类似的机理，并将该物质命名为血管内皮舒张因子（EDRF）。

佛契哥特发现有一种物质可以舒张血管，这并不是他的独到之处，早在19世纪70年代，人们就发现有机硝酸酯对缺血性心脏病有良好的治疗作用，但当时并不了解其作用机理。19世纪末，在诺贝尔以研制高性能炸药（TNT）闻名和发迹的同时，人们惊奇地发现，用于治疗缺血性心脏病的硝酸甘油（GTN）竟是高性能炸药的主要活性成分，人们对此困惑不已。

既然这种舒张血管的发现并不特别，那么佛契哥特的论文为什么会引起科学界的关注呢？原因就在于他用精巧设计的实验证明了这种物质的存在。

表面上看来，佛契哥特的研究与一氧化氮并无直接关联，而是关于乙酰胆碱等血管活性物质的作用机理。1953年他发表了首篇关于乙酰胆碱和组胺致兔离体血管条收缩的论文，这与当时公认的对整体动物静注乙酰胆碱或组胺会引起血管舒张的观点恰恰相反。但他坚持自己的实验重复性良好，且观察无误，并在1955年发表的《血管平滑肌药理学》综述中提出假设，认为犹如肾上腺素能有α和β两种受体，血管平滑肌上也同时含有运动性和抑制性两种胆碱能受体——这一结论是错误的，然而在当时这一观点一直被当做权威而被认可。

接下来的问题是，为什么刺激内皮细胞可引起血管平滑肌舒张？这次似乎是单刀直入，他们首先想到的是血管内皮细胞受刺激后会释放某种物质，该种物质扩散至平滑肌并导致其收缩。佛契哥特像是受到某种特殊的启示，他回忆道：“那天早晨我刚醒来，一个漂亮的实验设计突然闯入我的脑海。于是我来到实验室，立即按照这一方案进行了实验。”实验结果被撰写成论文发表于1980年的《自然》杂志上，论文的名字是《内皮细胞是乙酰胆碱诱发动脉平滑肌舒张的必需因素》。

值得一提的是，在《自然》杂志上的这篇文章当时还没有明确提出内皮舒张因子，直到1982年，他们发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的关于缓激肽内皮依赖性舒张血管作用的论文中，才正式提出内皮舒张因子这一名词。

这篇论文在学术界引起了广泛关注，吸引了包括加州大学洛杉矶分校的伊格纳罗(LouisJ.Ignarro)教授在内的许多科学工作者从事有关内皮舒张因子的研究。内皮舒张因子是一种不稳定的化合物，能被血红蛋白及超氧阴离子自由基灭活。长期研究亚硝基化合物的药理作用的伊格纳罗与佛契哥特合作，针对内皮舒张因子的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现内皮舒张因子与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶（SolubleGuanylateCyclase，sGC），一氧化氮主要通过环磷鸟苷（cGMP）途径扩张血管。

穆拉德博士的发现

20世纪50年代，环磷鸟苷作为一种天然产物标志在尿中发现，相关酶类包括作用于环磷鸟苷的合成的鸟苷酸环化酶（GuanylateCyclase，GC）、水解环磷鸟苷的磷酸二酯酶和选择性地被环磷鸟苷激活的蛋白激酶。

穆拉德博士于1970年结束了在美国国立卫生研究院（NIH）的训练后，决定将更多的研究精力从环化腺核苷-磷酸（cAMP）转移到环磷鸟苷，并着力解决两个问题：第一，激素类配基如何与它们的受体结合来调控鸟苷酸环化酶？第二，其分子偶合事件是什么？对受体鸟苷酸环化酶偶联的了解，有助于使用制剂或药物来增强或抑制激素在某些临床疾病中的影响。

在得州大学医学院，多年来一直独立从事硝酸甘油扩张血管作用研究的药理学家穆拉德博士早在1977年就发现硝基酯类药物及外源性一氧化氮均可使环磷鸟苷的含量增高，他们甚至提出硝基酯类药物可能是通过形成一氧化氮或某种活性物质来增加细胞内环磷鸟苷的含量，进而使血管扩张和抑制血小板。至此，众多研究汇聚到一个焦点——硝基类活性物质。

早在20世纪70年代，穆拉德博士与合作者就系统地研究了硝酸甘油及其他具有增强血管活性的作用的有机硝基化合物的药理作用，发现这些化合物都能使组织内环鸟苷酸、环化腺核苷一磷酸等第二信使的浓度升高。这类化合物有一个共同的性质，可以在体内代谢产生一氧化氮。1977年，穆拉德博士发现硝酸甘油等必须代谢为一氧化氮才能发挥扩张血管的作用，由此他认为一氧化氮可能是一种对血液流通具有调节作用的信使分子，但当时这一推断还缺少实验证据。

穆拉德博士在前期工作中发现，在不同组织匀浆中(包括高速离心上清液和匀浆颗粒部分)都能检测到鸟苷酸环化酶的活性。但在这两种组织制备中，酶活性的动力学特征是不同的，最显著的特征就是匀浆颗粒部分对基质三磷酸鸟苷(GTP)就活性呈现协同催化动力学，而可溶性鸟苷酸环化酶的活性被证实为典型的米曼氏动力学，这个发现提示可溶性鸟苷酸环化酶的活性代表一个三磷酸鸟苷的催化位点。尽管推测鸟苷酸环化酶有不同的亚型，但由于粗制备物也含有竞争底物或产物的核苷酸酶、磷酸酶和磷酸二酯酶而无法剔除不可靠的虚假数据，穆拉德花费了整整12年的时间纯化、验证、克隆、表达和再验证这个酶，才彻底解决了这个问题。

通过实验，穆拉德博士发现某些物质包括叠氮钠、亚硝酸盐和羟胺，能激活鸟苷酸环化酶。在不同组织包括气管平滑肌制备物中，叠氮钠、亚硝酸盐和羟胺也能提高环磷鸟苷的水平。这些环磷鸟苷水平的提高与平滑肌舒张有关，显示为直线的剂量应答关系。硝酸甘油，一种从18世纪70年代起应用于临床心绞痛的药物，也可活化可溶性鸟苷酸环化酶，在不同的组织包括气管平滑肌中提高环磷鸟苷的水平，引起平滑肌舒张。

穆拉德博士称这些不断增长的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂名单中气管、肠胃和血管平滑肌的弛缓剂为“硝基血管舒张剂”，确信它们能被转化为一氧化氮，因为用化学法产生的一氧化氮能激活所有测试中的可溶性鸟苷酸环化酶制备物。这些一氧化氮前药物质的作用机制因此确定。

穆拉德博士提出了一氧化氮能起到调控激素和药物的细胞内信使的作用的假说，即一个自由基激活一个酶，且这个自由基是一个内源信使分子。由于被纯化的可溶性鸟苷酸环化酶的激活作用发生在纳摩尔浓度下，并且由于一氧化氮及其氧化产物亚硝酸盐和硝酸盐的测定法不敏感，在一氧化氮分析测定的新技术发展后的七八年，这个当年遭到学术界怀疑的假说才被决定性地证实和接受。

穆拉德博士表示，人体内的一氧化氮有两个来源：一为非酶生，来自体表或者摄入的无机氮的化学降解与转化；一为酶生，由一氧化氮合酶催化L-精氨酸脱胍基所产生。非酶生性的一氧化氮，大部分来自硝基血管舒张剂家族，包括硝普盐、有机或无机亚硝酸盐和硝酸盐、亚硝胺、氮芥、联氨等。比如有名的硝酸甘油和硝普钠的扩张血管、治疗心脏病的功能都是通过非酶生性产生的一氧化氮起作用的。酶生性的一氧化氮，来自于一氧化氮的前体物质，例如精氨酸。摄入人体的富含精氨酸的食物，在体内通过酶生性产生一氧化氮并发挥其生理功能。

酶生性一氧化氮产生机理（L-精氨酸在内皮型一氧化氮合酶的作用下生成L-瓜氨酸并释放一氧化氮）

穆拉德博士的研究集中于由非酶生性产生的一氧化氮的化合物对于一氧化氮合酶的影响，这不仅阐明了一氧化氮在体内扩张血管的作用机制，而且也为新型的药物和化妆品研发开辟了道路。穆拉德博士所参与的生物科技公司所应用的技术是一种能够产生一氧化氮的组合，分别为氮剂和酸剂，其中氮剂为亚硝酸盐或富含亚硝酸盐的植物提取物，酸剂为维生素C、柠檬酸等足够强度的有机或者无机酸。使用时，先清洁皮肤，涂抹适量的氮剂化妆品，再涂抹酸剂化妆品，两者缓慢反应释放出一氧化氮，渗入皮肤，提高毛细血管血流量，促进胶原蛋白的合成，从而改善肤质。

值得一提的是，早在19世纪末，德国学者格里斯（Griess）就研究和发表了亚硝酸盐的检测方法，但当时对其与一氧化氮的关系并不了解。由于亚硝酸盐是一氧化氮在水溶液中进行氧化代谢的终产物而相对稳定，改良后的格里斯法至今仍是实验室间接检测一氧化氮含量最简单、最常用的方法之一。

一氧化氮与核酸的研究

20世纪80年代，世界生命科学领域建立了“传递生命信息3个信使”的学说，即生命体的各种活动都是在3个信使体系的控制和调节下进行的。

我们都知道蛋白质与核酸等生物大分子是生命的主要体现者，但不是生命本身。生命的本质是这些生物大分子之间，以及它们之间复杂而有序的相互联系和相互作用，这是信息传递研究的基本任务。

图1 一氧化氮合成机制

其中以海洋生物为主要原料提取出来的酶一种内皮一氧化氮合酶学术名称：“一氧化氮海洋合酶” (NOSS)，这种酶的活性更高，可以在增强体内一氧化氮循环机制作用，源源不断的产生一氧化氮。但是这种酶很少见，必须是由海洋生物尖海龙、牡蛎、鱼精蛋白等海洋珍贵物种才能提取产生出来。酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O₂ = NO + L-瓜氨酸，瓜氨酸又可以通过一些列的化学反应生成精氨酸。具体可以看图1分析：

精氨酸转化机制

在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体，由于它是脂溶性的，所以很快渗透出细胞膜向下扩散进入平滑肌细胞，从而作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，最终导致血压的下降！同时也会很快渗透出细胞膜向上扩散进入血液，进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化的发生。从生化角度来讲，一氧化氮是一自由基气体，携带一个未配对电子，在体内极不稳定，这一特性恰好和其它游离自由基一样。这样两者就非常容易结合产生反应。从而使体内自由基数量大大减少。由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的参与，但是正常情况下NOS的活性很低，需要硝基类药物或者皂甙类活性物质的激活。因此一氧化氮最佳的产生效果是和人参皂甙类物质一起协同作用。

一氧化氮与人体功能

一氧化氮广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织中。它是一种新型生物信使分子，1992年被美国Science杂志评选为明星分子。NO是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3-5s，其生成依赖于一氧化化氮合成酶并在心、脑血管调节、神经、免疫调节等方面有着十分重要的生物学作用。因此，受到人们的普遍重视。

NO生物活性的发现

医学知识告诉我们，有两种重要的物质作用于血管平滑肌，它们分别是去甲肾上腺素和乙酰胆碱。去甲肾上腺素通过作用于血管平滑肌细胞受体而使其收缩。对于乙酰胆碱是如何作用于血管平滑肌使之舒张，其途径尚不清楚，医学界一起在致力于研究。

1980年，美国科学家Furchgott 在一项研究中发现了一种小分子物质，具有使血管平滑肌松弛的作用，后来被命名为血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derived relaxing faCTor,EDRF)是一种不稳定的生物自由基。并进入相邻平滑肌细胞，在平滑肌细胞内，EDRF激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平升高，cGMP激活PKG，使平滑肌松弛，然而，EDRF被确认为是NO。众所周知，硝酸甘油是治疗心胶痛的药物，多年来人们一直希望从分子水平上弄清楚其治疗机理。研究发现，硝酸甘油和其它有机硝酸盐本身并无活性，它们在体内首先被转化为NO，是NO刺激血管平滑肌内cGMP形成而使血管扩张，这种作用恰好同EDRF具有相似性。1987年，MoncaDA等在观察EDRF对血管平滑肌舒张作用的同时，用化学方法测定了内皮细胞释放的物质为NO，并据其含量，解释了其对血管平滑肌舒张的程度。1988年，Polmer等人证明，L-精氨酸是血管内皮细胞合成NO的前体，产物是瓜氨酸和NO，过程由NO合酶催化，从而确立了哺乳动物体内可以合成NO的概念。

安全措施

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环境危害

危险特性：具有强氧化性。与易燃物、有机物接触易着火燃烧。遇到氢气爆炸性化合。接触空气会散发出棕色有酸性氧化性的棕黄色雾。一氧化氮较不活泼，但在空气中易被氧化成二氧化氮，而后者有强烈腐蚀性和毒性。

该品不稳定，在空气中很快转变为二氧化氮产生刺激作用。氮氧化物主要损害呼吸道。吸入初期仅有轻微的眼及呼吸道刺激症状，如咽部不适、干咳等。常经数小时至十几小时或更长时间潜伏期后发生迟发性肺水肿、成人呼吸窘迫综合征，出现胸闷、呼吸窘迫、咳嗽、咯泡沫痰、紫绀等。可并发气胸及纵隔气肿。肺水肿消退后两周左右可出现迟发性阻塞性细支气管炎。一氧化氮浓度高可致高铁血红蛋白血症。慢性影响：主要表现为神经衰弱综合征及慢性呼吸道炎症。个别病例出现肺纤维化。可引起牙齿酸蚀症。

环境危害：对环境有危害，对水体、土壤和大气可造成污染。

燃爆危险：该品助燃，具刺激性。

健康危害

一氧化氮是宇航员晕厥发作的元凶

一氧化氮的过量产生会使血管扩张，这样就可以解释为什么宇航员在太空飞行之后会产生晕厥，以及可以解释许多陆地上发生的类似现象。

这种太空中宇航员经历的微重力现象，很象太空中的宇航员或长期久卧在床的病人马上要起来时的感觉，这时人们会产生过多的血管扩张剂——一氧化氮，从而导致血压降低，流往头部的血液减少，出现晕厥。

在对大鼠的试验中，加州大学的研究人员发现，低重力环境下，大鼠产生一氧化氮的两种酶增多，而且，给予大鼠药物抑制其中一种酶时，它们的血压升高，这给研究人员一个提示：抑制一氧化氮对宇航员和长期卧床患者的晕厥是一种有效的治疗。这份研究报告发表在7月份出版的《实用生理学》杂志上。

在我们正常的直立的生活中，重力使血液流往下肢，因此身体下部的血管收缩以确保有足够的血液流往相反的方向。在低重力环境下，人全身的血压一样，当宇航员返回地球时，他们身体下部过度舒张的血管使头部血压急剧下降，于是在站立时，不可避免地要晕倒。

人们看到宇航员登陆后轻松地大步行走，是因为他们穿着加压的衣服，能保持健康的血压。但是，他们的衣服只能穿这么久，而适应重力需要一段时间。

研究人员说："长期卧床的患者其情况与宇航员相似，好像不受重力的影响。因此，在试图站立时会晕倒。"

防护措施

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工程控制：严加密闭，提供充分的局部排风和全面通风。提供安全淋浴和洗眼设备。

呼吸系统防护：空气中浓度超标时，佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩)。紧急事态抢救或撤离时，建议佩戴空气呼吸器。

眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。

身体防护：穿透气型防毒服。

手防护：戴防化学品手套。

其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。保持良好的卫生习惯。

泄漏应急处理

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迅速撤离泄漏污染区人员至上风处，并立即隔离150m，严格限制出入。建议应急处理人员戴自给正压式呼吸器，穿防毒服。尽可能切断泄漏源。合理通风，加速扩散。喷雾状水稀释、溶解。构筑围堤或挖坑收容产生的大量废水。漏气容器要妥善处理，修复、检验后再用。

操作处置与储运

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操作注意事项：严加密闭，提供充分的局部排风和全面通风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩），戴化学安全防护眼镜，穿透气型防毒服，戴防化学品手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。远离易燃、可燃物。防止气体泄漏到工作场所空气中。避免与卤素接触。搬运时轻装轻卸，防止钢瓶及附件破损。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。

储存注意事项：储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过30℃。应与易（可）燃物、卤素、食用化学品分开存放，切忌混储。储区应备有泄漏应急处理设备。

运输注意事项：铁路运输时须报铁路局进行试运，试运期为两年。试运结束后，写出试运报告，报铁道部正式公布运输条件。采用刚瓶运输时必须戴好钢瓶上的安全帽。钢瓶一般平放，并应将瓶口朝同一方向，不可交叉；高度不得超过车辆的防护栏板，并用三角木垫卡牢，防止滚动。严禁与易燃物或可燃物、卤素、食用化学品等混装混运。夏季应早晚运输，防止日光曝晒。公路运输时要按规定路线行驶，禁止在居民区和人口稠密区停留。铁路运输时要禁止溜放。