中文名：氯贝丁酯

外文名：Clofibrate

别名：氯贝特、对氯苯氧异丁酸乙酯、4-氯苯氧异丁酸乙酯

化学式：C₁₂H₁₅ClO₃

分子量：242.699

CAS登录号：637-07-0

EINECS登录号：211-277-4

沸点：154℃

水溶性：不溶

密度：1.14g/cm³

外观：无色至黄色透明油状液体

闪点：113℃

安全性描述：S26；S36/37/39；S45；S61

危险性符号：Xn

危险性描述：R22；R40

基本信息

化学式：C₁₂H₁₅ClO₃

分子量：242.699

CAS号：637-07-0

EINECS号：211-277-4

理化性质

密度：1.14g/cm³

沸点：154°C

闪点：113°C

折射率：1.503（20℃）

外观：无色至黄色透明油状液体

溶解性：不溶于水，溶于乙醇，丙酮，氯仿，乙醚

分子结构数据

摩尔折射率：62.73

摩尔体积（cm^{3/mol）：211.4}

等张比容（90.2K）：518.5

表面张力（dyne/cm）：36.1

极化率（10^{-24cm3）：24.86}

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：0

氢键受体数量：3

可旋转化学键数量：5

互变异构体数量：0

拓扑分子极性表面积：35.5

重原子数量：16

表面电荷：0

复杂度：232

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：0

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

用途

用于脑血栓、脑动脉硬化、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由末梢循环不良引起的疾病。

来源（名称）、含量（效价）

本品为2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯，含C₁₂H₁₅ClO₃不得少于98.5%。

性状

本品为无色至黄色的澄清油状液体，有特臭，味初辛辣后变甜；遇光色渐变深。

本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚或石油醚中易溶，在水中几乎不溶。

相对密度

本品的相对密度（2010年版药典二部附录ⅥA）为1.138～1.144。

折光率

本品的折光率（2010年版药典二部附录Ⅵ F）为1.500～1.505。

鉴别

1、取本品的乙醚溶液（1→10）数滴，加盐酸羟胺的饱和乙醇溶液与氢氧化钾的饱和乙醇溶液各2～3滴，置水浴上加热约2分钟，冷却，加稀盐酸使成酸性，加1%三氯化铁溶液1～2滴，即显紫色。

2、取本品，用无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.10mg的溶液（1）与每1mL中约含10μg的溶液（2），照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，溶液（2）在226nm的波长处有最大吸收，溶液（1）在280nm与288nm的波长处有最大吸收。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》494图）一致。

检查

酸度

取本品2.0g，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）10mL溶解后，加酚酞指示液数滴与氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）0.15mL，应显粉红色。

对氯酚

取本品10.0g，加氢氧化钠试液20mL，振摇提取，分取下层液，用水5mL振摇洗涤后，留作挥发性物质检查用。上述水洗液并入碱性提取液中，用三氯甲烷振摇洗涤2次，每次5ml，弃去三氯甲烷液，加稀盐酸使成酸性，用三氯甲烷提取2次，每次5mL，合并三氯甲烷提取液，并加三氯甲烷稀释成10mL，作为供试品溶液；另取0.0025%对氯酚的三氯甲烷溶液作为对照品溶液。照气相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤE），用2m玻璃色谱柱，以甲基硅橡胶（SE-30）为固定液，涂布浓度为5%，在柱温160℃测定。含对氯酚不得过0.0025%。

挥发性杂质

照气相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ E），用检查对氯酚的色谱条件。取对氯酚项下经碱液洗涤后的本品适量，经无水硫酸钠干燥，作为供试品；称取适量，用三氯甲烷稀释制成每1mL中约含10mg的溶液作为预试溶液，取预试溶液适量，注入气相色谱仪，调节检测灵敏度或进样量使仪器适合测定；取供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的千分之五。

含量测定

取本品2g，精密称定，置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）10mL与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L） 20mL，加热回流1小时至油珠完全消失，放冷，用新沸过的冷水洗涤冷凝管，洗液并入锥形瓶中，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于121.4mg的C₁₂H₁5ClO₃。

方法名称

氯贝丁酯—氯贝丁酯的测定—中和滴定法

应用范围

该方法采用中和滴定法测定氯贝丁酯（C₁₂H₁₅ClO₃）的含量。

该方法适用于氯贝丁酯的含量测定。

方法原理

取供试品适量，加中性乙醇（对酚酞指示显中性）与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L），经处理后，以酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于121.4mg的（C₁₂H₁₅ClO₃），计算，即得。

试剂

1、水（新沸放置至室温）

2、中性乙醇

3、氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

4、酚酞指示液

5、基准邻苯二甲酸氢钾

6、氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）

7、盐酸滴定液（0.5mol/L）

8、甲基红-溴甲酚绿混合指示液

9、基准无水碳酸钠

仪器设备

试样制备

1、氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。

2、酚酞指示液

取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。

3、氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）

取澄清的氢氧化钠饱和溶液28mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约3g，照上法标定，每1mL氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于102.1mg的邻苯二甲酸氢钾。

4、盐酸滴定液（0.5mol/L）

配制：取盐酸45mL，加水适量使成1000mL，摇匀，得0.5mol/L盐酸滴定液。

标定：取在270~300℃干燥至恒重的基准无水碳酸钠约0.8g，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于26.50mg的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度。

5、甲基红-溴甲酚绿混合指示液

取0.1%甲基红的乙醇溶液20mL，加0.2%溴甲酚绿的乙醇溶液30mL，摇匀。

操作步骤：取该品2g，精密称定，置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示显中性）10mL与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）20mL，加热回流1小时至油珠完全消失，放冷，用新沸过的冷水洗涤冷凝管，洗液并入锥形瓶，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。

药理作用

能降低富TG脂蛋白VLDL水平，HDL水平略有升高，而对LDL影响不稳定。降VLDL的作用可能主要由于增强LPL活性，加速VLDL中TG的水解而促进VLDL的代谢；同时也能降低肝脏对LPL活性抑制剂ApoC-Ⅲ的生成，抑制FA的合成和促进FA的氧化，从而降低了肝脏VLDL-TG的合成。由于VLDL～TG的下降，TG与HDL的CE交换减少，使HDL-胆固醇水平升高。由于VLDL中TG的水解，VLDL转化成IDL增加，可使LDL水平升高；如肝脏清除IDL的速度相应加强，则LDL水平可保持不变。氯贝丁酯还有抑制血小板聚集，增强纤溶酶活性，降低血浆纤维蛋白纤维蛋白原和血浆黏黏度等作用。

药代动力学

口服吸收快而完全，在血浆中迅速水解成活性的游离酸，95%与血浆蛋白结合，2～4h内血药浓度达高峰，t_1/2约17h，60%～90%以葡萄糖醛酸结合形式从尿中排出，仅少量由粪便排出。可进入胎盘，乳汁中也有药物分泌。

适应证

主要用于以TG增高为主的高脂血症。由于降低血浆VLDL水平而降低TG浓度，亦能轻度降低血浆胆固醇水平，但此作用不恒定。适用于高脂蛋白血症ⅢⅢ型、高脂蛋白血症Ⅱb型、高脂蛋白血症ⅣⅣ型、高脂蛋白血症ⅤⅤ型病人。

氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。

禁忌

1、对氯贝丁酯过敏者禁用。

2、原发性胆汁性肝硬化的患者禁用，因本品可促进胆固醇排泄增多，使原已较高的胆固醇水平增加。

3、有肝肾功能不全的患者禁用，因为在肾功不全的患者服用本品有可能导致横纹肌溶解和严重高血钾。

用法用量

成人常用量 口服，一次0.25～0.5g，一日3～4次。

为减少胃肠道反应，本品宜与饮食同进，开始时宜采用小剂量，以后逐渐增量，但在治疗的第一个月内应达到规定剂量，停药时最好也采取递减方式；有时在开始服药的第一个月内疗效不显著，继续服用可见效，需长期服用，停药后，血清胆固醇和甘油三酯可能回升甚至超过原有水平，故应采用饮食控制疗法并监测血脂至稳定治疗3个月无效即应停药，但治疗结节性黄色瘤可能需时一年。

肝肾功能不全的患者，用药需减量。

不良反应

1、长期用本品使胆石症胆囊疾患加剧而需手术。

2、有增加周围血管病、肺栓塞、血栓性静脉炎、心绞痛、心律失常和间歇性跛行发生的危险。

3、临床上偶见胸痛、气短、心绞痛；血肌酸磷酸激酶和血清氨基转移酶增加，但并非由于心肌梗死。

4、临床上常见的不良反应有腹泻与恶心，较少见的不良反应有：（1）心律失常；（2）白细胞减少或贫血而有发热、寒战、声哑、背痛、排尿困难；（3）因肾脏毒性作用而见血尿、尿少、脚与下肢浮肿。

5、临床上少见但持续存在时须加注意的不良反应有：流感样综合征（肌痛、乏力，常见于肾病患者，并常伴有肌酸磷酸激酶和血氨基转移酶增高），头痛、胃痛、性功能减退、呕吐等。

6、用本品治疗高血脂症，可降低非致命性心肌梗死发生率，但并不一定减少心血管病的死亡率和致命性心肌梗死的发生。本品有增加非心血管原因引起死亡的危险。

1、下列情况慎用：

（1）胆石症，本品可使胆道并发症增多；

（2）肝功能不全，此时蛋白结合率减少但半衰期不变；

（3）甲状腺机能亢进，本品可激发肌病；

（4）溃疡病，可能促使其再活动；

（5）肾功能不全，清除率降低使不良反应发生率增加，尤其是肌病；

（6）对本品不耐受。

2、用药期间定期检查：

（1）全血象计数，尤其治疗前有贫血或白细胞计数减少者；

（2）血肌酸磷酸激酶，尤其在尿毒症患者；

（3）肝功能试验包括血清氨基转移酶；

（4）血脂水平。

3、在使用本品过程中，如有血清淀粉酶增高、肝功能异常、血胆固醇、低密度脂蛋白增高，须停药。

4、对诊断的干扰：

（1）血肌酸磷酸激酶可能升高，尤其在肾功能衰竭或低白蛋白血症时；

（2）血浆b 脂蛋白可能升高，此时血极低密度脂蛋白极低，但血低密度脂蛋白反而增高；

（3）血浆纤维蛋白原可能降低；

（4）血清门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶可能增高。

5、本品可导致肌痛、肌炎、肌病及横纹肌溶解，有时可合并血肌酸磷酸激酶升高，因此对于那些具有某些危险因素可导致继发于横纹肌溶解的肾衰竭的患者，应考虑停药，如急性严重感染、低血压、大型手术、创伤、严重的代谢、内分泌或电解质失调、癫痫活动等；如血肌酸磷酸激酶显著升高或肌炎诊断成立，则应停药。

6、在治疗血脂异常的同时，还需关注和治疗可引起血脂异常的各种原发病，如甲状腺机能减退、糖尿病等。

7、某些药物也可能引起血甘油三酯升高，如雌激素、噻嗪类利尿药和b阻滞剂等，停药后，则不再需要相应的调脂治疗。

8、饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加上锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。

9、鉴于本品可导致肿瘤发生，加重胆囊疾病等方面的不良反应，应严格限制其适应症在适当的范围内。并且在没有显著疗效的情况下，应予以停药。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、育龄妇女及孕妇不推荐使用此药。

2、妊娠妇女禁止使用，本品对妊娠的影响的研究不充分，目前尚不知本品是否会对胎儿造成危害或影响生殖功能，但动物实验表明，本品可通过胎盘屏障，在胎儿体内蓄积，血浆药物浓度较母体更高，可能是排出本品的酶系统在胎儿期尚未出现。

3、哺乳期妇女禁用，因本品的活性代谢物可排泌进入乳汁。

老年用药

老年人如有肾功能不良，须适当减少本品剂量。

药物相互作用

1、与抗凝药同时使用时，可明显增加其抗凝作用，故须经常测定凝血酶原时间以调整抗凝药剂量，使之维持在理想的范围内，预防出血并发症的出现。

2、与呋塞米同时使用，可增加两者各自的效果，可引起肌病、肌僵直和利尿，尤其对于低蛋白血症者。

3、可替换酸性药物如苯妥英钠或甲苯磺丁脲的蛋白结合位点，因此当与上述药物或其它高蛋白结合率的药物合用时，应注意可使后者的药效增加，如与口服降糖甲苯磺丁脲合用，使其降糖作用加强。

4、有可能引起肌病或横纹肌溶解，因此应尽量避免与HMG-CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、辛伐他汀等合用，以减少两者严重肌肉毒性发生的危险。

氯贝丁酯（氯贝特、安妥明、祛脂乙酯、降脂乙酯、氯苯丁酯）主要通过激活脂蛋白酯酶，使极低浓度脂蛋白（VLDL）及甘油三酯（TG）分解，能显著降低血中TG浓度，对胆固醇（TC）浓度降低轻微。主要用于治疗高脂蛋白血症Ⅲ型，也可用于Ⅳ、V型。口服吸收好，半衰期6～25h，经肝代谢后由尿排出。大鼠口服LD₅₀为1.59g/kg。常用量口服每次0.25～0.5g，3/d。主要损害胃肠道、肝脏、肌肉及引起过敏反应。

临床表现

1、一般不良反应或毒性反应均很轻微，常见有上腹部胀满感、恶心、呕吐、轻度腹泻、食欲缺乏等，肝功轻度改变，如ALT、AST升高。偶见乏力、嗜睡、头晕、肌痛、肌挛缩、肌无力等。

2、肾病患者使用此药可出现肌肉综合征（肌痛、周期性肌炎、肌无力），血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌肉活检可见肌溶解现象。

3、个别患者可发生过敏反应如过敏性皮疹、荨麻疹、脱发、多型性红斑、水肿，出现黄色瘤，个别发生狼疮样综合征等以及阳痿、乳房压痛等。

治疗

氯贝丁酯中毒的治疗要点为：

1、立即停药；误服者给予洗胃、催吐、导泻。

2、补液给予维生素C 2.5g加入5%葡萄糖液300ml中静滴。

3、保肝治疗，可给予肌苷、护肝片、甘利欣等。

4、抗过敏及其他对症治疗。

安全术语

S26：In case of contaCT with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36/37/39：Wear suitable protECTive clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和眼睛/面保护。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。

S61：Avoid release to the environment. Refer to special instructions/Safety DAta sheets.

避免释放到环境中，参考特别指示/安全收据说明书。

风险术语

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

R40：Possible risks of irreversible effects.

可能有不可逆作用的风险。