NF-κB 编辑

转录因子蛋白家族

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核因子κB（nuclear faCTor kappa-B，NF-κB）蛋白最早由DAvid Baltimore发现，该蛋白家族可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子上调控许多基因的表达。在几乎所有的动物细胞中都能发现NF-κB，它们参与细胞对外界刺激的响应，如细胞因子、辐射、重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中NF-κB起到关键性作用。NF-κB的错误调节会引发自身免疫病、慢性炎症以及很多癌症。NF-κB也与突触的可塑性、记忆有关。

NF-κB家族成员与逆转录病毒癌蛋白v-Rel有结构上的同源性，因此将他们归类为NF-κB/Rel蛋白。在哺乳动物中该家族有5种蛋白，分别为：RelA（p65），RelB，c-Rel，NF-κB1(P50)和NF-κB2(p52)。它们的N端有着高度保守Rel同源区（Rel homology region，RHR），RHR由N端结构域（N-terminal domain，NTD）和C端结构域（C-terminal domain，CTD）连接而成，在CTD上有一个核定位区域(nuclear-localization sequence, NLS)，负责与DNA结合、二聚体化和核易位。RelA（p65）、c-Rel和RelB的C端存在反式激活结构域（transactivation domain，TD）使得其激活目标基因。p50和p52只有RHR而缺乏TD，因此，p50和p52同源二聚体并不能激活基因转录，而是作为一种抑制分子存在，它们在细胞内通常各自以其前体p105和p100的形式存在。

NF-κB- DNA复合物

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NF-κB结合DNA的结构最早是在成熟B细胞免疫球蛋白κ-轻链基因的增强子上被发现，两个亚基形成的同源和/或异源二聚体与靶基因上10bp特定的序列（-κB 位点）结合调节基因转录，不同的NF-κB二聚体在选择结合序列时可能略有差异，这是NF-κB通过不同的二聚体的形式对不同基因的表达进行精细调节的一种方式，但结合的模式基本相同。NF-κB的两个RHR组装成蝴蝶样结构，中间有一个孔可以让DNA穿过。CTD负责两个蛋白的二聚，以及DNA的磷酸化，NTD可以特异性识别DNA碱基序列以及非特异性结合DNA的磷酸骨架。

最常见的NF-κB二聚体是RelA（p65）与 p50组成的异二聚体。

IκB：NF-κB抑制蛋白

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NF-κB二聚体的抑制蛋白家族（IκB）包含传统的IκB蛋白（IκBα，IκBβ，IκBε），NF-κB前体蛋白（p100，p105），以及核IκB(IκBζ , Bcl-3, and IκBNS)。

IκB通过其C末端特定的锚蛋白重复序列(ankyrin repeat–containing domain ，ARD)与NF-κB结合，并覆盖NLS阻止NF-κB向细胞核内转移。

由于在其C末端半部存在锚蛋白重复，p105和p100也起IκB蛋白的作用。p100的c-末端一半（通常称为IκBδ）也起抑制剂的作用。IκBδ响应发育刺激而降解，例如通过LTβR转导的刺激，在NIK依赖的非经典途径中加强NF-κB二聚体活化。

信号通路的激活

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NF-κB信号通路

NF-κB信号通路是由细胞外的刺激引起的。细胞外信号因子与细胞膜上的受体结合，开启了一连串下游的反应。受体蛋白接受刺激后先活化IκB激酶（IKK）。IKK将细胞内NF-κB·IκB复合物的IκB亚基调节位点的丝氨酸磷酸化，使得IκB亚基被泛素化修饰，进而被蛋白酶降解，从而释放NF-κB二聚体。自由的NF-κB会进入细胞核，与有NF-κB结合位点的基因结合，启动转录进程。NF-κB也会激活IκBα基因的表达，新合成的IκBα重新抑制NF-κB的活性，从而形成了自发负反馈环，这样的设计原理将形成NF-κB振荡的现象。

调控的基因

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NF-κB在调节细胞反应中是相当重要的，因为它属于“快速作用”的初级转录因子，不需要新的蛋白质合成就能被激活（有该特性的其他成员包括c-Jun，STAT和核激素受体）。NF-κB是对有害细胞刺激的第一反应者。已知的NF-κB通路激活因子有很多，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子、粘附分子、集落刺激因子等。此外，锌指蛋白A20、血红素加氧酶-1 (HO-1)等一些抗炎和与细胞凋亡有关的分子如：肿瘤坏死因子受体相关因子-1（tumour-necrosis factor receptor associated factor -1，TRAF-1），抗细胞凋亡的蛋白-1和-2（inhibitor of apoptosis 1/2 , IAP1/ IAP2），TNF 受体相关因子（receptor–associated factors ，TRAF1 /TRAF2），Bcl-2 同源体 A1/Bfl-1和 IEX-IL也都受NF-κB的调控。