中文名：质子泵

性质：逆浓度梯度转运氢离子整合糖蛋白

存在物质：生物膜

定义：生物膜上逆膜两侧氢离子电化学势差主动运输氢离子的蛋白质

分类：P-type、V-type、F-type和ABCsuperfamily

英译：Protonpump

相关图示

可逆性ATP酶，能在外能驱动下逆浓差转运H⁺。线粒体内膜呼吸链中有三个酶复合体具有质子泵功能，能将H⁺由内腔转运到外腔，它们是：细胞色素C氧化酶、辅酶QH₂-细胞色素C还原酶、NADH-辅酶Q还原酶。细菌的的质膜上普遍有质子泵，有的伴有呼吸链组分。嗜盐菌膜上的菌紫质（baCTeriorhodopsin）受光照驱动，可将H⁺运入菌体内浓集。

电子传递导致复合体的构象变化。质子的转移是氨基酸侧链pK值变化产生影响的结果。构象变化造成氨基酸侧链pK值的改变，结果发挥质子泵作用的侧链暴露在外并交替地暴露在线粒体内膜的内侧或外侧，从而使质子发生移位。这种系统即认为是质子泵的机制。

质子泵有四类：P-type、V-type 、F-type和ABC superfamily。

P型质子泵

质子泵

特点：转运H⁺过程涉及磷酸化和去磷酸化

载体蛋白利用ATP使自身磷酸化（phosphorylation），发生构象的改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的H⁺泵，动物细胞的Na⁺-K⁺泵，Ca²⁺离子泵，H⁺-K⁺ATP酶（位于胃表皮细胞，分泌胃酸）。

V型质子泵

两种结构相似的质子泵

特点：水解ATP产生能量，但不发生自磷酸化。

共同的功能：保持细胞质基质内中性pH和细胞器内的酸性pH

F型质子泵

分布：线粒体膜和植物内膜

是由许多亚基构成的管状结构，H⁺沿浓度梯度运动，所释放的能量与ATP合成耦联起来，所以也叫ATP合酶（ATP synthase），F是氧化磷酸化或光合磷酸化偶联因子（factor）的缩写。F型质子泵位于细菌质膜，线粒体内膜和叶绿体的类囊体膜上，其详细结构将在线粒体与叶绿体一章讲解。F型质子泵不仅可以利用质子动力势将ADP转化成ATP，也可以利用水解ATP释放的能量转移质子。

ABC超家族

分布：原核和真核生物的细胞质膜

该超家族含有几百种不同的转运蛋白，是最大的一类转运蛋白。每种ABC转运蛋白对于底物或底物的基团有特异性 。

质子泵抑制剂

市场上存在的ppi类药品有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑、雷贝拉唑，其中以奥美拉唑使用得最为广泛。这些ppi产品化学结构相似，作用方式也相似，但由于半衰期不同，临床疗效也不尽相同。ppi的重要特点是作用于激活的质子泵以达到抑酸的目的，能够全面减轻消化性溃疡和胃食管反流病的症状。但在广泛的临床使用后，也暴露了ppi的一些缺点，如使用3天才能达到最大的抑酸效果，夜间对胃内ph控制比较差，而胃食管反流病的症状多在夜间发生。了解了这些局限，在今后10年中，科学家的研究重点将集中在如何优化ppi，达到更好的抑酸效果，以提高消化性溃疡、胃食管反流病患者的生活质量。迄今发现至少有3种改善ppi的方法：利用现有配方中消旋物的对映体来改善ppi的生化特点，利用前体药物改变ppi半衰期，开发质子泵（酸泵）的拮抗剂。

包括奥美拉唑在内的ppi结构式中均含两种对映异构体，这就像人的两只手，虽然样子很像，但结构并不相同，因此功能差异也很显著。如果能开发出单纯的异构体，对抑酸效果有着重要意义。据悉，第一个单一异构体ppi（i—ppi），即奥美拉唑的s－对映体埃索美拉唑已率先问世。在一项双盲交叉试验中发现，与接受奥美拉唑20mg治疗的患者相比，接受埃索美拉唑40mg的患者疗效更为显著。所谓用前药来改变ppi生化特点的方法，简单地说就是在ppi上添加一个化学基团，构成ppi前体，与所有质子泵抑制剂相比，这种新的化合物会更加稳定，能有效延长ppi的释放，使更多的药物有更长的时间抑制活化的质子泵。质子泵拮抗剂的开发是调控胃内ph研究的另一个热点。与每天一次用药的ppi相比，每天用药两次的质子泵拮抗剂（如咪唑吡啶）起效更快，并且可以更好地控制白天与夜间的胃内ph值。

胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。水解离产生H+和OH-，任借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（proton pump）或称酸泵。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。选拔性干扰胃壁细胞的H+、K+-ATP酶的药物已被用来有效地抑制胃酸分泌，成为一代新型的抗溃疡药物。已知壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下，由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3随即又解离为H+和HCO3。这样，在H+分泌后，留在细胞内的OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因OH-的蓄积而使pH升高。由H2CO3产生的HCO3则在壁细胞的底侧膜，与CI-并换而进入血液。因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿的 pH往往升高而出现“餐后碱潮”。与HCO3交换而进入壁细胞内的CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与H+形成HCI（图）。

研究员

Naunton M,Peterson GM,Bleasel MD.

背景

研究人员对质子泵抑制剂的潜在副作用十分关注，特别是在长期使用时。尤其是质子泵抑制剂的有力作用能掩盖胃癌的特点而延误诊断，尽管延长暴露可加速胃类癌的生长。

目的

研究澳大利亚塔斯马尼亚州主要教学医院病人质子泵抑制剂的使用，主要确定依照公布的指导方针进行治疗是否适当。

方法

回顾性评价超过7个月时间的服用任何质子泵抑制剂的所有住院病人的病历。同时询问这些住院病人一系列问题以获取一些有关信息，特别是如果或者当这些病人进行了内窥镜检查时。

结果

200例病人（52%男性），平均年龄为69+/-16.4岁。使用质子泵抑制剂最常见的指征是急性胃肠道出血（20.9%），严重难治性溃疡性食道炎（17.3%），轻/中度食道反流（17.3%）和难治性消化性溃疡（11.7%）。许多病人由于“其它”指征使用质子泵抑制剂（39.6%）。开质子泵抑制剂处方符合澳大利亚药学利益计划所描述的认可指征的只占病例的37.1%。开始质子泵抑制剂治疗前54.1%的病人进行了内窥镜检查，下一个7天内对另外12.8%病人进行了内窥镜检查。只有59% 的病人在开始质子泵抑制剂治疗前进行过H2受体拮抗剂治疗。更糟的是，只有58.5%的病人在质子泵抑制剂治疗前使用过H2受体拮抗剂治疗轻/中度食道炎。质子泵抑制剂治疗入院并已接受一种药物的病人的疗程中值为450天。超过半数的病人同时用其它药物治疗，而这些药物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸烟。

结论

尽管质子泵抑制剂无疑是有效的药物，对其处方实践的研究一直提示其在内窥镜检查前的过度使用，用于不符合批准标准的病人，用于那些“低强度”药物对病人症状十分有效的指征。这引起经济和安全方面的关注，特别是根据这些药物可延误胃癌诊断的提示。

综述

20世纪末是质子泵抑制剂开花结果的年代。洛赛克在全球被广泛用于治疗消化道溃疡和幽门螺杆菌感染等消化道疾病后，在2000年曾经创下62.6亿美元的最高峰值。在其丰厚回报的诱惑下，跨国药企又相继开发了兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等一系列“同门”，形成了一个红红火火的质子泵抑制剂市场

全球市场继奥美拉唑后，泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑几个品种纷纷进入国内市场，替那拉唑、莱米诺拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在开发的新品种。

2002年，英国阿斯利康公司推出了换代产品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名为“Nexium”。该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖。埃索美拉唑也是全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，2005年，Nexium在全球七大处方药市场销售额为46.33亿美元，2006年同比上一年又增长了11.85%，已达到了51.82亿美元。

2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中国上市后，市场份额一路飙升，2006年已成为中国样本医院中增长率最高的品种，同比上一年增长了163.62%，闯过了5000万元的大关。由于其作为奥美拉唑的S-对映体，两者之间有着极强的替代性，从而成为洛赛克的换代药物。

然而，泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对市场的冲击，也侵占了洛赛克（奥美拉唑）和耐信的地盘，因此，阿斯利康要想挽回上世纪末凭着洛赛克独占质子泵抑制剂市场的局面已经是不可能了。

洛赛克：风光不再

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，为氢离子、钾离子转移的ATP酶抑制性抗溃疡药物。1988年由瑞典阿斯特拉制药公司开发成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通过FDA审批后在美国上市，用于治疗ZES和返流性食管炎，商品名为“洛赛克”，是阿斯利康公司旗下的主要品种之一。从产品问世后到上世纪90年代中后期，洛赛克已经成为全球最大的处方药之一，是20世纪消化系统药物中的又一个里程碑式品种。

洛赛克在欧洲的原料药专利于1999年4月期满，在美国生产与销售的Prelosec也于2001年4月1日专利期满，但美国鉴于其专有处方，又为其延长了数年的专利。

随着洛赛克的专利期满，其市场份额在欧美受到蚕食，已风光不再。在业绩接连下滑后，2006年，全球洛赛克市场同比上一年下降了17%，仅为13.71亿美元。2000年，洛赛克先后在瑞典、美国、墨西哥转为OTC药品，2004年12月31日洛赛克在中国被正式批准成为OTC药物。

中国对奥美拉唑的开发比较早，1992年SFDA已批准海南海灵制药、海南三叶制药厂、长春北华药业生产奥美拉唑20mg肠溶胶囊，1993～1995年批准了雅来（佛山）制药、西安利君制药、沈阳澳华制药、阿斯利康（无锡）、广东彼迪药业等企业的产品上市。近几年，产品开发迅猛异常，奥美拉唑原料药、奥美拉唑钠原料药以及胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、微丸和注射等剂型相继研制成功。

2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛赛克MUPS片剂在中国的行政保护结束后，国内有100多家企业陆续申报了260个受理号。到2013年8月，SFDA已颁发奥美拉唑和奥美拉唑钠原料药20个生产文号和219个制剂文号。

据统计数据，2005年洛赛克在国内样本医院用药金额为32019.10万元，同比上一年增长了25.51%，全国奥美拉唑市场受其拉动下，占了胃药销售总额的43.29%，同比上一年增长了2.33个百分点，预计全国市场约在22亿～25亿元左右。

进入2006年后，市场格局正在发生较大变化，奥美拉唑在同类产品的挤压下，市场份额增长趋缓，特别是上半年，奥美拉唑销售金额比2005年同期出现了明显下降，成为质子泵抑制剂类中惟一负增长的品种，全年市场份额增长以32297.69万元画上了句号，仅比上一年增长了0.87%，在五大质子泵抑制剂中的比重已从上一年的67.24%下降到57.94%。

分析其原因，估计是洛赛克作为OTC产品上市后，市场重心相对转移，让出了一部分市场给新产品耐信，从而使耐信在样本医院有了大幅提升，而国产奥美拉唑未能作及时的跟进。另一方面，中国的零售市场主要畅销的是价廉物美的品种。洛赛克进入中国OTC市场虽被寄予厚望，但目前来看，洛赛克OTC之路远没有当年开拓医院市场那么顺利，从而形成了2006年的局面。

在样本医院中，阿斯利康的洛赛克的增长率为17%，江苏奥赛康药业的奥西康同比增长了11.68%，山东鲁南制药股份增长较快，同比上一年增长了15.17%，而奥美拉唑的其他品牌增长较慢，受药品降价影响，销售量虽增长但销售额却下降。

兰索拉唑：国产品略胜

兰索拉唑

兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。

日本武田公司的兰索拉唑原料药及其胶囊剂1993年10月25日在中国获得了行政保护，2001年12月3日保护期满。在美国的专利也于2004年7月到期。国内兰索拉唑在上世纪90年代中期仿制成功，汕头经济特区（鱼它）滨制药厂1998年获得原料药及15mg肠溶片生产批件，以商品名“兰悉多”上市。至2007年8月，SFDA已新批准了37个原料药生产批件和12家生产片剂、胶囊剂、肠溶片品种。

2006年兰索拉唑在中国重点城市样本医院用药同比上一年增长了25.49%，其用药金额超过了2000万元。广东汕头（鱼它）滨制药厂的“兰悉多”以47.15%的市场份额占据该品种的首位。武田药品工业株式会社和天津武田药品的“达克普隆”居于第2位，占据了总体市场的45.64%。海南益尔药业的“兰益新”和台湾南光化学制药股份的“拉索脱”占据的份额相对较少。

泮托拉唑：平分秋色

泮托拉唑

泮托拉唑是1994年10月由德国百克顿（BykGulden）大药厂在南非首次上市的药物。泮托拉唑入围全球七大药品市场销售前500强药物，主要是德国阿尔泰纳（Altana）的Pantozol、惠氏公司的Protonix、德国许瓦兹的Rifunt和意大利欧辉的Peptazol/Ulcotenal共4个品种，2005年销售额总计为35.46亿美元，同比上一年平均增长了10.74%。

国内已于1998年仿制成功泮托拉唑，沈阳东宇药业首先获得SFDA颁发的生产批件，1999年江苏扬子江药业、南京长澳制药、大连美罗大药厂、湖南健朗药业、山东绿叶制药也获得生产批件。

泮托拉唑钠粉针剂1998年12月30日在中国获得行政保护，2005年6月10日相关专利EP0166287到期后，行政保护期也终止。迄今为止，SFDA已批准10家生产原料药、4家生产肠溶片、7家生产肠溶胶囊、47家生产粉针制剂。2006年进入样本医院的泮托拉唑有13家生产商，用药总金额已超过亿元。江苏扬子江药业集团的“韦迪”等10个品牌占据了总体市场的53%，而合资或外资产品杭州中美华东制药的泮立苏、德国百克顿和阿尔泰纳制药的潘妥洛克占据了总体市场的47%，形成了国内平分秋色的格局。

雷贝拉唑：联手托市

雷贝拉唑（rabeprazole）是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。雷贝拉唑由日本卫材于1998年12月研发上市，其片剂2000年2月获SFDA批准，商品名为“波利特”，专利至2013年5月期满。

雷贝拉唑在中国获准上市后，为了迅速打开中国质子泵抑制剂市场局面，卫材欲借助西安杨森在胃肠病药物销售上的强大优势，与西安杨森联合于2001年9月在中国强势推出雷贝拉唑，据市场监测数据表明，2006年这一合作仍在延续。SFDA已批准了江苏豪森药业等5家企业生产原料药，此外，还批准了6家制剂生产上市。

在快速增长的质子泵抑制剂市场中，雷贝拉唑的增长率仅次于埃索美拉唑，2006年在样本医院用药中同比上一年增长了58.76%，全年用药金额已超过了3000多万元。其中，国内销售前5位厂家占据了53.02%的市场，而日本卫材占据了市场的46.98%。