门冬酰胺酶编辑

抗肿瘤药

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门冬酰胺酶，西药名。常用剂型有注射剂。为抗肿瘤药。用于治疗急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。

2、本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。

规格

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注射用门冬酰胺酶：（1）5000单位；（2）10000单位。

用法用量

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本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用门冬酰胺酶：

根据不同病种，不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例：剂量根据体表面积计，日剂量500单位/m^{2，或1000单位/m^{2，最高可达2000单位/m^{2；以10-20日为一疗程。}}}

不良反应

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成人较儿童多见。

1、较常见的有过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纤维蛋白原减少等。过敏反应的主要表现为突然发作的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿，严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至死亡。在用肌注给药的晚期儿童白血病，虽其轻度过敏反应的发生率较高，但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有皮内敏感试验（简称皮试）阴性的患者发生。另有某些过敏体质者，即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶然也会产生过敏反应。肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多种肝功能异常，包括血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素等升高、血清白蛋白等降低，曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

2、少见的有血糖升高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给予适量胰岛素及补液，症状可减轻或消失，但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞快速破坏，致使释放出的核酸分解成的尿酸量增多，严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。精神及神经毒性表现为程度不同的嗜睡、精神抑制、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森氏综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

3、罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

4、其他：尚有血氨过高、脱发、血小板减少、贫血等。要重视出现的不良反应，对其性质要仔细分析，凡有可能引起严重后果的，应立即停用本品，并结合具体表现给予相应的治疗措施，危急的应积极抢救。

儿童用药

据治疗阶段，①诱导期治疗：门冬酰胺酶5000-10000 U/㎡/次，共8-10次；②延迟强化治疗：6000-10000u/m^{2 /次，共 4-10 次。}

禁忌

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下列情况禁用：

1、对本品有过敏史或皮试阳性者。（门冬酰胺酶可引起严重过敏反应，甚至过敏性休克。）

2、有胰腺炎病史或现患胰腺炎者。

3、现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。

注意事项

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1、来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族的门冬酰胺酶间偶有交叉过敏反应。

2、对诊断的干扰：

（1）甲状腺功能试验，首次注射本品的2日内，患者血清中的甲状腺结合蛋白浓度下降，直至最后一次注射本品后的4周内，浓度才恢复正常。

（2）由于门冬酰胺的分解，血氨及尿素氮浓度可能增加。

（3）血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加。

（4）在治疗的最初3周内，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长，血小板计数可能增加。

（5）由于本品抑制血浆蛋白的合成，患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低。

（6）如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆。

（7）血清钙可能降低。

3、下列情况慎用：

（1）糖尿病。

（2）痛风或肾尿酸盐结石史。

（3）肝功能不全、感染等。

（4）以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

4、在治疗开始前及治疗期间随访下列检测：周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

5、由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗的3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

6、给药说明：

（1）患者必须住院，在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗，每次注射前须备有抗过敏反应的药物（包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等）及抢救器械。

（2）凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者，在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备：加5ml灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动，使小瓶内10000单位的门冬酰胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000单位），注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内，制成浓度约为1ml含20单位的皮试药液。用0.1ml皮试液（约为2.0单位）做皮试，至少观察1小时，如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。

（3）应从静脉大量补充液体，碱化尿液，口服别嘌醇，以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。

（4）由于使用本品后会很快产生抗药性，故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。

（5）本品可经静滴、静注或肌注给药。静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释，每10000单位的小瓶稀释液量为5ml。静注给药时，本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入，静注的时间不得短于半小时。静滴法给药，本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释，然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入。肌内注射，先要在含本品10000单位的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，每一肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml。不论经静脉或肌内注射，稀释液一定要呈澄清才能使用，且要在稀释后8小时内使用。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用，妊娠3个月内的孕妇避免使用。由于考虑到本品对婴儿的危害，在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳。

8、儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

9、老年用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

10、药物过量：未进行该项实验且无可靠参考文献。

药物相互作用

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1、泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用。并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，但有报道如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

2、由于本品可增高血尿酸的浓度。故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

3、糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

4、本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

5、本品与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究表明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9-10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

药理作用

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门冬酰胺酶为取自大肠杆菌的酶类制剂，属周期特异性抗癌药，能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够的门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活，达到抗肿瘤的作用。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞G1增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

药代动力学

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本品经肌肉或静脉途径吸收，血浆蛋白结合率约30%，吸收后能在淋巴液中测出，但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，血中门冬酰胺浓度立即下降到不能测出的水平，提示本品进入体内后，很快就开始起效。经肌内注射的血浆t1/2为39-49小时，静注的血浆t1/2为8-30小时。肌注后的达峰时间为12-24小时，但停用本品后的23-33日，血浆中还可以测出门冬酰胺，本品排泄似呈双相性，仅有微量呈现于尿中。