遗传代谢病 编辑

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遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和(或)蛋白组成的受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷,即编码这类(蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢能缺陷的一类遗传病,多为单基因遗传病,包括代谢大分子类疾病:包括溶酶体贮积症(三十几种病)、线粒体等,代谢小分子类疾病:氨基酸有机酸脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致,还有一部分是后天基因突变造成,发病期不仅仅是新生儿,覆盖全年龄阶段。

基本信息

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中医病名:遗传代谢病

常见症状神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐

病因

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遗传代谢病致病原因定位在13q14.3,其发病机制迄今未名,现认为其基本代谢缺陷是脏不能正常合成血浆蓝蛋白,铜与铜蓝蛋白的结合下降以致自胆汁中排出铜减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25,其基因突变与本病相关,目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一,人体新陈代谢所需的许多重要的酶,如过化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等,都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死,导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质核酸过多结合,或使各种膜的脂质氧化,或是产生了过多的氧自由基,破坏细胞的线粒体、溶酶体等。

临床表现

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神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤毛发异常、眼部异常、耳聋等,多数遗传代谢病伴有神经系统异常,在新生儿期发病者可表现为急性病,造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症

1.尿液

异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性;尿液中的α-酮酸可用2,4-二硝基苯肼法(DNPH)测试,判断有无有机酸尿的可能。

2.低血糖

新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发,也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血平,或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显;或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱;或经常发作时,均提示遗传性代谢缺陷的可能性,应考虑以下情况:

(1)内分泌缺乏 如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏(垂体发育不全)、原发性肾上腺皮质髓质功能减低等,内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征胰岛细胞增多症;

(2)遗传性碳水化合物代谢缺陷 如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l,6-二磷酸酶缺乏

(3)遗传性氨基酸代谢缺陷 如枫糖尿症、丙酸血症;甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者,临床呈现高音调哭闹、发绀肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状;起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。

3.高氨血症

除新生儿败血症肝炎等所引致的肝功能衰竭以外,新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成,且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷,甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症,由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒;而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。

检查

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1.遗传代谢病的种类

种类繁多,涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质,可分为以下几类:

(1)大分子类 ①溶酶体贮积症 主要包括:戈谢病、法布里病(Fabry病)、异染性脑白质营养不良球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆(Tay-Sachs病)、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II型(pompe)、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、FARBer病、唾液酸贮积症、Wolman病等等。线粒体病 主要包括:母系遗传Leigh综合征,线粒体肌病,多系统疾病:心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖尿病和耳聋、共济失调舞蹈病、细胞外基质慢性游走性红斑、进行性眼外肌麻痹、铁粒幼细胞贫血、MERRF-线粒体肌病、肌阵挛癫痫)、线粒体脑肌病、MERRF、线粒体肌病、共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、骨骼肌溶解症、婴儿猝死综合征。

(2)小分子类 ①糖代谢缺陷 乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸丙酮酸酸中毒等。②氨基酸代谢缺陷 丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿症、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。脂类代谢缺陷 上腺脑白质营养不良、GML神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。④金属代谢病 如肝豆状核变性(wilton病)和Menkes病等。

2.遗传代谢病的代谢紊乱

本病的代谢紊乱表现为以下几个方面:

(1)代谢终末产物缺,正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成,临床上出现相应症状,如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累积症,肝糖原分解葡萄糖不足,在饥饿或进食延迟时出现低血糖。

(2)受累代谢途径的中间和(或)旁路代谢产物蓄积,引起相应的细胞、器官肿大,出现毒性反应和代谢紊乱,如苯丙酮尿症半乳糖血症等。

(3)代谢途径受阻,物质的供能和功能障碍导致供能不足,如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。

3.遗传代谢病常见的症状与体征

本病的临床症状多种多样,随年龄不同尚有差异,全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状,此外还有代谢紊乱,容貌异常,毛发皮肤色素改变,尿液的特殊气味等。

诊断

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有赖于各项实验室检查。根据临床特点和病史,由简到繁,由初筛到精确,选择相应的实验检查。

1.尿液的检查

(1)尿的色泽与气味 有些代谢产物从尿液中大量排出,可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色;而尿黑酸呈蓝—棕色;卟啉则呈红色。

(2)尿液中还原物试验 尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出,为进一步选择检查提供帮助。

(3)尿液筛查试验 常用的有三氯化试验,二硝基苯肼(DNPH)试验,硝普盐试验,甲苯胺蓝试验。

2.血液生化检测

如血糖、血电解质、肝肾功能胆红素、血氨、血气分析等项检查。

3.氨基酸分析

可进行血、尿液氨基酸分析,指征是:

(1)家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者;

(2)高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者(有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等);

(3)不明原因的脑病(昏睡、惊厥、智能障碍等);

(4)疾病饮食治疗监测

4.有机酸分析

人体内的有机酸来源于化合物;脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等,可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机酸分析,以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析:

(1)不明原因的代谢异常;

(2)疑诊为有机酸或氨基酸病;

(3)疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍

(4)不明原因的肝大黄疸等;

(5)不明原因的神经肌肉疾病

(6)多系统进行性损害等。

鉴别诊断

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拒食、呕吐、腹泻等颇为常见,这些症状常在进食后不久发生;持续黄疸伴生长迟缓者常见于crigler-Najjar综合征、α1-抗胰蛋白酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C型Niemann-Pick病(慢性神经型)、Byler病等;脂肪酸氧化障碍和尿素循环酶缺陷者可呈现Reye综合症样症状;肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示(Ⅰ或Ⅲ型)糖原累积病和高胰岛素血症等;肝功能衰竭症状(黄疸、出血症状、转氨酶增高、腹水等)出现时应考虑半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病;各种原因所造成的肝细胞功能衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情况,必须注意鉴别。

治疗

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总的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物质蓄积、补充正常需要物质、酶或进行基因医疗。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制,可以正常生活、学习和工作。

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