ERK1/2 编辑

细胞外调节蛋白激酶

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ERK1/2的中文名是细胞外调节蛋白激酶，统称ERK1/2。

1　ERK1/2的结构特点及激活机制ERK1/2是由Boulton等于90年代初期先后分离鉴定的一种蛋白激酶,相对分子量分别为44kD和42kD,它们有90%的相似性。ERK1/2为脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶,可以使脯氨酸相邻的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。从细胞受到刺激至细胞出现相应的生物学效应,其间通过MAPK信号转导通路多级激酶的级联反应,其中包括3个关键的激酶,即MAPK,MAPKK和MAPKKK。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化;进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。ERK1/2的活化是将信号从细胞膜表面受体转导至核的关键,这一转导过程有GTPase2Ras,Raf21,丝/苏氨酸激酶和MEK双特异性激酶等上游元素参与;Ras/Raf/MEK/ERK细胞信号传递通路是由一个小GTP蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白组成的级联反应。其活化的中心是使Ras进行鸟苷酸交换变成其活化形式Ras2GTP。ERKl/2是Ras通路中重要的信号分子,位于Ras的下游,主要由生长因子受体(或蛋白质酪氨酸激酶受体)介导激活,并需要Ras,PKC和Raf蛋白参与。平时ERK位于胞浆内,一旦被激活,ERK迅速穿过核膜,再激活转录因子或/和P70核蛋白体S6激酶。PD98059是ERKl/2信号转导途径的抑制剂,它可以结合ERKl/2并使其失活,阻止Raf对ERKl/2的磷酸化和激活。只有磷酸化的ERKl/2才具有活性。由于ERK和通过磷酸化反应可调节某些转录因子的活性,如EIk2l,c2Myc,STATs,Jun,Fos,ATF2和Max等,这些转录因子进一步调节它们各自靶基因的转录,引起特定蛋白的表达或活性改变,最终调节细胞代谢和功能,影响细胞产生特定的生物学效应。

2　ERK1/2与细胞的增殖分化

2.1　ERK1/2与AngⅡ

AngⅡ导致血管平滑肌细胞PKC2α和ERK1/2表达增高,Gorin等发现在AngⅡ通过AT1受体诱导的系膜细胞增殖与肥大中,ERK1/2起了非常重要的作用。且AA,Racl,NOX4活性氧产物可能作为AngⅡ的下游信号传导分子连接AT1受体和ERK1/2。Ang2(1～7)可以显著抑制基础和AngⅡ介导的VSMC的PKC2α和ERK1/2的表达,推测Ang2(1～7)对增殖的抑制作用可能与影响PKC2α和ERK1/2蛋白的表达有关。

2.2　ERK1/2与PDGF2B

血小板源生长因子(PDGF2β)BB刺激培养的乳鼠心肌细胞,发现亮氨酸掺入量明显增加,ERK1/2的磷酸化水平明显升高。血管内放射通过抑制新生内膜的形成而抑制再狭窄,并能减少血小板转化生长因子2β(PDGF2β)和IL21β的表达,因此推测放射治疗可能通过抑制PDGF2β和IL21β等基因表达参与抑制ERKl/2活性,后者可能进一步影响原癌基因的表达,而原癌基因表达的减少将直接导致与细胞增殖有关的蛋白质基因的转录和表达减少,从而抑制细胞增殖及新生内膜的形成。相关研究表明,IL215与IL22对NK细胞的调节作用与其活化的ERK1/2信号通路关系密切,IL22和IL215在NK细胞上均可通过IL22Rβγ链而共同活化ERK1/2并行使调节功能,该研究正在进行中。

2.3　ERK1/2与FAK

最近也有研究采用P42/44MAPK反义寡核苷酸(ODNs)来观察到ERK1/2对VSMC增殖和(或)迁移的抑制作用,当黏着斑激酶(focaladhensionkinase,FAK)受到诱导和抑制其活性的调控以后,ERKl/2的活性也产生相应的变化。而且这一变化与VSMC的迁移和增殖有着调控的关系,因而可认为在细胞外基质(ECM)所诱导的VSMC迁移和增殖过程中,FAK和ERK1/2构成了ras2MAPK中发挥重要作用的关键信号分子。

2.4　ERK1/2与Ox2LDL

有研究表明,氧化低密度脂蛋白(Ox2LDL)诱导的VSMC增殖作用可能是通过调节G蛋白偶联受体,启动Ras/Raf/MAPK/ERK通路有关。Yang等报道,Ox2LDL在导致培养血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的同时,伴随MAPK的活化,并可诱导ERKl/2的活化。当采用PD98059作用后,ERKl/2磷酸化被完全抑制。ERKl/2活性升高可激活其下游底物MSKl,p90RSK,c2Myc,EIk2l的磷酸化,从而启动细胞增殖功能。ERKl/2的特异阻断剂U0126可完全抑制Ox2LDL诱导的VSMC的增殖。Ox2LDL对ERKl/2活性的影响,提示Ox2LDL诱导VSMCs的增殖极有可能是通过活化ERKl/2这一信号通路而实现的。

3　ERK1/2与凋亡和端粒酶

ERKl/2的抗凋亡机制ERK通过磷酸化抗凋亡分子(如BadSer112),同时激活转录因子，

以刺激表达存活相关基因而产生抗凋亡作用。稳定的钙离子浓度对细胞周期具有重要的意义,其异常的升高或者降低都会启动相关的凋亡机制。从巳知的细胞凋亡机制看,线粒体功能异常是重要的通路,而该通路与Bcl-2家族蛋白(包括BAD,Bcl2XL和Bcl-2等)有着密切关系,在凋亡诱导因素的刺激下,细胞的跨膜或者胞内信号通路将被启动,此时相对线粒体来说,BAD蛋白的磷酸化和非磷酸化将成为一个检查点(checkpiont)。线粒体膜表面分别存在着BAX同型二聚体,非磷酸化的BAD将直接导致BAX的单聚化,从而形成线粒体的Ca2+内流和细胞色素C外流的交换通道,这将导致膜电势降低、ATP形成不足及下游的caspapse活化;而磷酸化的BAD则可能诱导BAX的单聚化,从而失去作为凋亡诱导信号的功能。i的上升和ERKl/2通路抑制现象之间可能具有密切关系。地塞米松(DEX)刺激下,ERKl/2通路被显著抑制。其结果是,Bcl22等抗凋亡活性蛋白失去ERKl/2的磷酸化激活,从而加速了凋亡过程的发生,且由于BAD蛋白不能被磷酸化,故导致下游的线粒体膜电势的崩溃和ATP形成不足,内质网等Ca2+库(calciumionpool)不能维持正常的功能,游离Ca2+流入胞浆,从而诱发细胞凋亡。Soderstrom等报道,MAPK/ERK通路的活化抑制了FAS配体及TRAIL(TNF2related2apoptosis2inducingligand)诱导的Jurkt细胞的凋亡。