环氧化酶编辑

具有环氧化酶和过氧化氢酶活性的酶

特别提示：本站内容仅供初步参考，难免存在疏漏、错误等情况，请您核实后再引用。对于用药、诊疗等医学专业内容，建议您直接咨询医生，以免错误用药或延误病情，本站内容不构成对您的任何建议、指导。

环氧化酶又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。

CoX-1表达于血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织，参与血小板聚集、血管舒缩、胃黏膜血流以及肾血流的调节，以维持细胞，组织和器官生理功能的稳定。炎症损伤则主要刺激单核细胞，巨噬细胞，成纤维细胞，血管平滑肌或内皮细胞等，诱导COX-2生成，COX-2是触发后续炎症反应的关键环节。炎症系指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的一种防御反应，血管反应是炎症过程的中心环节；炎症的局部反应包括红、肿、热、痛及功能障碍；发热及末梢血中性粒细胞升高是炎症的全身反应。目前认为，COX-1和COX-2在功能上有承叠和互补性，共同发挥对机体的保护作用。

COX-1与COX-2的区别

编辑

从治疗学角度分析，COX-1和COX-2的主要区别是在生理功能上：COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。

COX-2为同工酶，是诱生型酶。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，当细胞受到炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平可升高至正常水平的10-80倍，引起炎症部位PGE₂、PGI₂和PGE₁含量的增加，导致炎症反应和组织损伤。

在细胞内，COX-1主要位于内质网，COX-2则主要位于核膜，因此COX-2产生的PGs产物可以优先进入核内，调节靶基因的转录；而COX-1的PGs产物则通过胞浆分泌至组织间隙或血液内，完成调节生理活动的功能。另外，COX-1和COX-2的不同还反映在利用花生四烯酸的来源不同、mRNA的稳定性不同和终产物的不同。

发展历程

编辑

COX的发展历程是与NSIADs的研究密切相关的。100多年前，第一种NSAIDs阿司匹林即已面世，然而在早期人们对NSIADs的作用机制并不了解。1964年，J.R.vane及其同事发现阿司匹林具有阻断内源性PGs合成酶的作用，在此基础上Vane等人于1971年指出NSAIDS是通过抑制COX，阻断花生四烯酸转化为PGs，从而发挥其抗炎、止痛和解热作用。这一理论的提出，促进了科学家们对COX的深入研究。1976年，有人首先分离得到具有酶活性的COX，这是一种存在于细胞内质网内的膜结合糖蛋白，分子量为71kDA，它可以将花生四烯酸转化为PGG₂，而PGG₂又可还原成PGH₂，最终形成一系列PGs。随后的研究发现，细菌内毒素可使离体人单核细胞和在体小鼠巨噬细胞中COX的活性增强，而这种变化可受到糖皮质激素地塞米松的抑制。人们开始认识到体内可能存在着新的COX异构体。1991年有人分离得到了这种可被诱导产生的COX，命名为COX-2。COX-2在结构、功能等多方面均不同于以前发现的COX，所以人们将以前发现的COX命名为COX-1，即构成型COX，而COX-2为诱导型COX 。

与COX异常有关的疾病及其相关药物开发

编辑

炎症

早在1967年就发现COX在前列腺素合成中具有作用，但直到20世纪90年代，其在炎症中的诱导作用才被确定。对动物关节炎模型的研究发现，前列腺素含量的增加是由于COX-2的表达上升所引起的。在骨关节炎的软骨及风湿性关节炎的滑液中都能检测到COX-2的高表达。通过对人滑膜细胞和其它炎症细胞（如单核细胞）的培养，发现炎症因子（如IL-1、TNFα、LPS、TGFβ、EGF、PDGF和FGF）能诱导COX-2的高表达，而IL-4、IL-13等抗炎因子和免疫抑制剂糖皮质激素能降低COX-2的水平。在离体培养的骨关节炎病人滑膜细胞中能检测到高水平的COX-2和前列腺素。

另外一种重要的炎症介质——一氧化氮（NO）能在骨关节炎的软骨细胞中调节前列腺素的产生，而在滑膜细胞中则不能。对诱导性一氧化氮合酶（iNOS）与环氧化酶相互作用关系的研究表明，iNOS选择性抑制剂能显著降低COX-2水平。在iNOS基因敲除动物的细胞中，PGE₂的含量显著下降。在iNOS基因敲除小鼠的尿液中，PGE₂含量下降达78% 。

未来展望

编辑

近年来，特异性COX-2抑制剂（如塞来昔布及罗非昔布）的陆续上市已对医药市场和临床治疗产生极大的影响。在药品生产商和舆论的推动下，人们似乎已完全接受特异性COX-2抑制剂，并认为它将替代传统的NSIADs。事实上，目前对COX-2尚存在不少疑问，例如目前已有部分研究证实COX-2对人体的正常生理机能同样发挥着作用，而并非象以前所认为的只有在炎症、败血症及细胞损伤等病理情况下才表达。那么COX-2对机体正常生理活动究竟起着什么样的作用呢？另外，特异性COX-2抑制剂在减少传统NSIADs胃肠道不良反应的同时，是否也会带来其它的严重副作用？而目前已有一些临床试验发现特异性COX-2抑制剂可能增加患者心血管事件的危险性。再有，目前有研究提示可能人体内存在COX-3，那么这种COX-3的作用是什么，它与COX-1和COX-2的关系又如何？因此，从目前情况来看，有关COX的研究还远未达到终点。