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甲砜霉素 编辑
中文名：甲砜霉素
外文名：thiamphenicol
化学式：C12H15Cl2NO5S
CAS登录号：15318-45-3
EINECS登录号：239-355-3
熔点：163至166℃
沸点：695.9℃
密度：1.491g/cm³
外观：白色结晶性粉末
闪点：374.7℃
安全性描述：S22；S24/25
基本信息
化学式：C12H15Cl2NO5S
分子量：356.222
CAS号：15318-45-3
MDL号：MFCD00467983
EINECS号：239-355-3
RTECS号：AB6680000
BRN号：2819542
PubChem号：24899874
理化性质
密度：1.491g/cm3
熔点：163-166ºC
沸点：695.9ºC
闪点：374.7ºC
折射率：1.589
外观：白色结晶性粉末
分子结构数据
摩尔折射率：79.78
摩尔体积（cm3/mol）：238.7
等张比容（90.2K）：661.0
表面张力（dyne/cm）：58.7
极化率（10-24cm3）：31.62
计算化学数据
氢键供体数量：3
可旋转化学键数量：6
互变异构体数量：2
拓扑分子极性表面积：112
重原子数量：21
表面电荷：0
复杂度：443
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：2
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
基本信息
本品为N-乙基]-2,2-二氯乙酰胺，按干燥品计算，含C12H15Cl2NO5S不得少于98.0%。
性状
本品为白色结晶性粉末，无臭。
熔点
本品的熔点（通则0612）为163～167℃。
比旋度
取本品，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1mL中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-21°至-24°。
取本品，精密称定，加水溶解（约40℃加热助溶）并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），分别在266nm和273nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E1%1cm）分别为25～28和21.5～23.5，精密量取上述供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，在224nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E1%1cm）为370～400。
鉴别
1、照薄层色谱法（通则0502）试验。
供试品溶液：取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含10mg的溶液。
对照品溶液：取甲砜霉素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含10mg的溶液。
色谱条件：采用硅胶GF254薄层板，以乙酸乙酯-甲醇（97:3）为展开剂。
测定法：吸取供试品溶液与对照品溶液各5µL，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。
结果判定：供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。
2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集594图）一致。
4、取0.1%的本品溶液5mL，加0.1mol/L硝酸银溶液2mL，不得有沉淀生成。取本品50mg，加乙醇制氢氧化钾试液2mL使溶解，防止乙醇挥散，在水浴中加热15分钟，溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。
以上1、2两项可选做一项。
检查
取本品0.1g，加水20mL溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液0.1mL，如显蓝色，加盐酸滴定液（0.02mol/L）0.10mL，应变为黄色，如显黄色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.10mL，应变为蓝色。
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取甲砜霉素25mg，置25mL量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液2mL使溶解，室温放置10分钟，加1mol/L盐酸溶液2mL，用流动相稀释至刻度，摇匀，取5mL，置50mL量瓶中，加入甲砜霉素对照品5mg，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈（4:1）为流动相，检测波长为225nm，进样体积10µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，甲砜霉素碱性降解物峰与甲砜霉素峰之间的分离度应符合要求。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%），小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
氯化物
取本品0.5g，加水30mL，振摇5分钟，滤过，取滤液15mL，加稀硝酸1.5mL，并立即加入0.1mol/L硝酸银溶液1mL，在暗处放置2分钟，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。
干燥失重
取本品，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（通则0831）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品约0.1g，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液
取甲砜霉素对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定歙稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求
见有关物质项下。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
酰胺醇类抗生素。
贮藏
遮光，密封，在干燥处保存。
制剂
1、甲砜霉素肠溶片。
2、甲砜霉素胶囊。
药理作用
本品系氯霉素的甲砜衍生物，为合成的广谱抗菌药，抗菌谱及抗菌作用与氯霉素基本相似，主要通过弥散进入细菌细胞内，可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上，使肽链增长受阻（可能抑制了转肽酶的作用），抑制肽链的形成，阻止蛋白质的合成，从而起抗菌作用。其抗菌活性除对酿脓链球菌、肺炎球菌、百日咳杆菌和宋氏痢疾杆菌外，都不及氯霉素；对革兰阳性菌如肺炎球菌、溶血性链球菌作用很强；对金黄色葡萄球菌、沙门菌或大肠杆菌、肺炎杆菌等作用较氯霉素略差。对厌氧菌、螺旋体、立克次体、阿米巴原虫等也有一定的作用。本品不易透过细菌细胞壁，这使得在体外的抗菌作用较氯霉素略弱。相反本品在肝内不与葡萄糖醛酸结合失活，血中游离的活性型甲砜霉素含量较高，因而有较强的抗菌活力，细菌对甲砜霉素的耐药性发生较慢，并与氯霉素有完全的交叉耐药性。甲砜霉素尚具有较强的免疫抑制作用（比氯霉素约强6倍），可抑制免疫球蛋白合成和抗体的生成。
药代动力学
本品口服或注射给药后吸收良好，吸收迅速而完全，血浆药物浓度峰值在口服后2h和肌内注射后1h内达到，正常人口服、肌内注射和静脉注射0.5g后的高峰血药浓度分别为4.7～9μg/ml以上，以后缓慢下降，血浆药物浓度和维持时间比氯霉素高而持久。每6～8小时给药后可迅速而广泛地分布到全身各组织中，其中以肾、脾、肝、肺中的含量较多，在肾和肝中的含量比同剂量的氯霉素约高3～4倍，在脑组织中也可达一定浓度，由于存在肠肝循环，故胆汁内浓度也高，容易透过血-脑脊液屏障进入脑脊液，也可微量透入乳汁和脓性及黏液性痰液中。血浆半衰期为1.5h，与血浆蛋白结合较少。本品在肝内不与葡萄糖醛酸结合，以原形药物自胆汁排出，部分则由肾小管分泌，24h由尿液排出剂量的70%～90%，成人口服0.5g，12h后尿药浓度可达400μg/mL，肾功能减退时尿中排出量即显著减少，体内可有蓄积倾向。
适应症
用于对本品敏感的流感杆菌、大肠杆菌、沙门菌属所致的呼吸系统、肝胆系统、泌尿系统和消化系统的感染。对伤寒、副伤寒、布氏菌病也有一定的疗效；亦用于淋病和淋菌性尿道炎。
用法用量
1、成人：
（1）口服给药：每天1.5～3.0g，分3～4次给药。
（2）气溶吸入：5%～10%甲砜霉素溶液可供气溶吸入。
2、儿童口服给药：每天25～50mg/kg，分4次给药。
3、用于伤寒：第1～3天每天口服3g，第4～6天每天1.5g，以后每天1g；
4、用于淋病：单剂量2.5g。
5、肌内注射、静脉注射：剂量与口服相同。
禁忌症
2、新生儿、早产儿。
不良反应
本药不良反应比氯霉素少。
1、骨髓抑制：可逆性骨髓抑制是本药最严重的不良反应。此反应与用药剂量及疗程有关，常见于血药浓度超过25μg/mL的患者。临床表现为贫血，并可伴白细胞和血小板减少等。
2、再生障碍性贫血：用药后发生再生障碍性贫血者罕见。其临床表现有血小板减少引起的出血倾向，并发淤点、淤斑和鼻出血等，以及由粒细胞减少所致感染征象，如高热、咽痛、黄疸等。
3、灰婴综合征：尚未发现早产儿及新生儿有使用本药致“灰婴综合征”的报道，仅有出现短暂性皮肤和面色苍白的个案报道。
4、肝毒性：原有肝病者用药后可能引起黄疸、肝脂肪浸润、甚至急性重型肝炎。
5、过敏反应：用药后发生皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿、药物热等过敏反应较少见，且一般症状较轻，停药后可迅速好转。
6、神经系统：长期用药后可出现周围神经炎和视神经炎，表现为听力减退、失眠、幻视、谵妄等神经系统症状，多属可逆性。也有长期用药后发生视神经萎缩而致盲的报道。
7、胃肠道反应：用药后出现食欲减退、恶心、呕吐、上腹不适和腹泻等胃肠道症状较为常见，其发生率约在10%以下。
8、二重感染：长期用药后可使体内正常菌群减少，引起二重感染。
9、其他：
（1）某些先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者用药后可发生溶血性贫血；
（2）长期口服给药，可能抑制肠道菌群而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向。
注意事项
1、慎用：
（1）肝功能不全者；
（2）肾功能损害者；
（3）年老、体弱者。
2、在治疗过程中应定期检查血常规，长程治疗者尚需检查网织细胞计数，以及时发现血液系统的不良反应。
3、如白细胞计数有下降倾向时，应立即停药。
4、肾功能不全者甲砜霉素排出减少，体内可有积蓄倾向应减量使用。
6、用药过程中应定期检查周围全血象；长程治疗者尚需检查网织红细胞计数；必要时作骨髓检查，以便及时发现血液系统不良反应。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期，尤其是妊娠后期或分娩期妇女应尽量避免使用。哺乳期妇女应用时应暂停哺乳。
儿童用药
新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟，肾脏排泄功能又差，药物自肾排泄较成人缓慢，故本品应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应（灰婴综合征），故新生儿应避免使用。
药物相互作用
1、本药与乙内酰脲类抗癫痫药同用可抑制肝细胞微粒体酶的活性，导致此类药物的代谢降低，或替代该类药物的血清蛋白结合部位，使乙内酰脲类的作用增强或毒性增加。
2、与降血糖药(如甲苯磺丁脲)同用可替代降血糖药的血清蛋白结合部位，增强降血糖作用。
3、与某些骨髓抑制药(秋水仙碱、羟基保泰松、保泰松和青霉胺等)同用可增加这些药物的骨髓抑制作用。
4、与诱导麻醉药阿芬他尼同用时，由于其对肝酶的抑制作用，可降低阿芬他尼的清除，延长麻醉药作用时间。
5、与维生素B6同用可拮抗维生素B6的作用并使其肾排泄率增加，导致贫血或周围神经炎的发生。
6、与铁剂、叶酸和维生素B12同用，可拮抗这些药的造血作用。
7、与β-内酰胺类抗生素同用可拮抗β-内酰胺类药的抗菌作用。
8、与含雌激素的避孕药同用可降低避孕药的药效，并可能增加经期外出血。
9、与林可霉素类、红霉素类药同用有拮抗作用，因为此类抗生素药可替代或阻止甲砜霉素与细菌核糖体的50S亚基结合。
10、与苯巴比妥、苯妥英、利福平等同用时，这些药可诱导肝酶，使甲砜素血药浓度降低。
11、丙磺舒可使本品排泄减慢，血药浓度增高。
甲砜霉素（甲砜氯霉素、硫霉素）抗菌谱与氯霉素相似，但抗菌作用不及氯霉素。口服吸收完全，血浆半衰期1.5h。成人常用量1～2g/d，分3～4次服用。本药应用中的不良反应较氯霉素少，主要为胃肠道反应，对造血系统的毒性也小，可引起周围神经炎，尚无发生灰婴综合征的报道。肾功能不全者可发生全头秃发，应减量。临床表现和治疗要点见氯霉素的相关内容：
临床表现
1、口服时可有恶心、呕吐、食欲缺乏、舌炎、口腔炎发生。原有肝病者应用本药有引起黄疸、肝脂肪浸润，甚至急性重型肝炎的可能。
2、造血系统毒性：
（1）与剂量有关的为可逆性骨髓抑制，临床出现贫血、白细胞和血小板减少。
（2）与剂量无关的为严重的、不可逆的再生障碍性贫血，少数发展为粒细胞性白血病。绝大多数再障患者由口服氯霉素后发生，潜伏期可长达数周至数月，出现出血倾向、易感染和贫血。一些有先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者可发生溶血性贫血。
3、神经系统受损：周围神经炎、视神经炎及视力障碍，可发展到视神经萎缩，可引起中毒性精神病：严重失眠、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等。
4、过敏反应较少见，可有各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿等。局部应用可致接触性皮炎。偶有发生过敏性休克报道。
5、早产儿或新生儿应用大剂量氯霉素（每日量超过25mg/kg）时，可发生灰婴综合征：腹胀、呕吐、进行性苍白、发绀、微循环障碍、体温不升、呼吸不规则。类似表现也可发生在成人或较大儿童应用量达到100mg/kg时。
治疗要点
1、口服大剂量者应催吐、洗胃、导泻、补液，促其排泄。
2、使用氯霉素过量时，无特效解毒药，透析疗法不能清除本药，以对症、支持治疗为主。
3、新生儿发生循环衰竭时给予吸氧，积极治疗循环衰竭。
4、发生与剂量有关的骨髓抑制，立即停药，予以相应治疗，一般是可逆的。
5、发生周围神经炎，出血倾向时及早停药，给予维生素B6和复合维生素治疗，常是可逆的。出现中毒性精神症状时停药后，不需特殊处理，一般在2～7d症状消失。
