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托特罗定 编辑
基本信息
中文名称：托特罗定
中文别名：氘代托特罗定-d14;-2--1-苯丙基]-4-甲基苯酚;(R)-2--4-甲基苯酚;6-?-2--4-甲基苯酚;
英文名称：tolterodine
英文别名：Tolterodine L-tartrate;TOLTERODINE TARTRATE;
CAS号：124937-51-5
分子式：C22H31NO
分子量：325.48800
精确质量：325.24100
PSA：23.47000
LogP：5.34140
物化性质
密度：0.893g/mLat 25°C(lit.)
沸点：66-67°C10mm Hg(lit.)
闪点：154°F
折射率：n20/D 1.4536(lit.)
蒸汽压：2.02E-09mmHg at 25°C
安全信息
符号：GHS06；GHS08
信号词：危险
危害声明：H301; H361
警示性声明：P281; P301 + P310
危险品运输编码：1987
WGK Germany：2
危险类别码：R22
安全说明：S36/37/39
危险品标志：Xn; Xi
毒理学数据
酒石酸托特罗定：雄性小鼠静脉注射LD50：10～20mg/kg
分子结构数据
1、 摩尔折射率：98.34
2、 摩尔体积（cm/mol）：307.8
3、 等张比容（90.2K）：768.5
4、 表面张力（dyne/cm）：38.8
5、 极化率（10-24cm3）：38.98
合成方法
反式内桂酸(100g,675mmol)加到反应瓶中，加入预热到60℃的对甲苯酚(76.6g,708mmol),然后加入浓硫酸(13.0ml,243mmol)。加毕，马上加热到122.5℃，然后在120~125℃搅拌至反应完全，约6h。冷却至100℃，倾入预热过的分液漏斗。分出下层酸层，加入280ml甲苯、50ml水和10ml47%的碳酸钾溶液。如有需要，可用47%的碳酸钾将水层的狆犎值调至5~8。分出有机层，用50ml水洗，减压浓缩至大约150ml。加入350ml异丙醇，浓缩至剩350ml。加入150ml异丙醇，浓缩至剩350ml。再加入150ml异丙醇，再浓缩至剩350ml。在快速搅拌下冷却至30~40℃，使形成结晶，并继续搅拌。然后冷却至0~5℃，并保持1h。过滤收集结晶，用0~5℃的200ml异丙醇分批洗，如最终的洗液仍有颜色，则继续洗，直至洗液无色。在60℃和减压下干燥，得3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，熔点83～85℃。3,4-二氢-6-甲基-4--苯基-2H-苯并吡-2-酮(100.0g,420.2mmol)加到500ml甲苯中，冷至－21℃和在氮气保护下，在2h中缓慢加入二异丁基氢铝的甲苯溶液(DIBAL,1.5mol/L,290ml,435mmol),并维持反应温度为－20～－25℃。当反应完全后，在－20～－25℃加入45ml乙酸乙酯。然后加入500ml
23%的柠檬酸，所成溶液在45～50℃搅拌1h(或在20～25℃搅拌过夜）。分出有机层，用2×300ml水洗后，减压浓缩至剩250ml.加入500ml甲醇，再浓缩至250ml，重复操作。然后浓缩至油状物，静置结晶，得到3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，直接用于下步反应。100g3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇在500ml醇的溶液，在氮气保护下，缓慢加入22g5%的钯-炭(1-5mmol)。加入二异丙胺(147.0ml,1.05mol),在0.32～0.35MPa和48℃下加氢至完全。通常反应约10h，也可反应过夜。冷却，移出反应器，再用150ml甲醇清洗反应器。清洗液和反应液合并，过滤，滤液浓缩，再加入乙酸乙酯至700ml，加热至55℃。在15mol中，加入52.5ml浓盐酸。缓慢冷却至－15～－20℃，并保持1h。过滤收集固体，真空干燥过夜，得盐酸托特罗定，熔点199～201℃。
用途
1mg，2mg；
酒石酸托特罗定胶囊：2mg；
酒石酸托特罗定缓释胶囊：2mg，4mg。
托特罗定口服后吸收迅速，用于治疗尿失禁1h可起效，持续时间约5h。口服即释剂的达峰时间为1～3h，口服缓释剂的达峰时间为2～6h。口服2mg，达峰时间约2.5h，血药浓度峰值（cmax）为2.5μg/L，曲线下面积（AUC）为11.8（μg·h）/L。在1～4mg剂量范围内，托特罗定的血药浓度峰值及曲线下面积与剂量呈线性关系。托特罗定口服生物利用度为77%，因首关消除显著，绝对生物利用度为30%～40%（范围为10%～74%）。进食对托特罗定吸收影响较小。托特罗定蛋白结合率较高，游离药物浓度平均为（3.7±0.13）%，分布容积约113L。主要在肝脏经细胞色素P450（CYP）2D6同工酶代谢，生成具有托特罗定相似药理学特性的5-羟甲基代谢物（DD01），进一步的代谢将产生5-羧酸和N-脱烷基5-羧酸代谢物。约77%药物经肾脏排泄，约17%药物经粪便排出，尚不清楚托特罗定是否经人乳分泌。原形药物的排泄率不到给药量的1%，5%～14%以活性DD01回收，尿液中回收的羧基代谢物和去烷基代谢物分别为51%和29%。静脉给药的总体清除率为9.5～45L/h，口服给药的总体清除率为5.7L/（kg·h）。托特罗定消除半衰期为2～3h，DD01的消除半衰期为3～4h。给药24h内大部分药物自人体排出，重复给药无蓄积性。
用于膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁等症状的治疗。
1.（1）有膀胱出口梗阻等尿潴留风险者。（2）有幽门狭窄等胃潴留风险者。（3）肝功能不全者。（4）肾功能不全者。（5）自主性神经疾病患者。（6）食管裂孔疝患者。
2.药物对儿童的影响 儿童用药的安全性和有效性尚未确定，不推荐儿童使用托特罗定。
3.药物对妊娠的影响 动物实验表明大剂量药物可引起胎仔体重减轻，增加死胎及畸胎的发生率，孕妇应慎用托特罗定。美国药品和食品管理局（FDA）对托特罗定的妊娠安全性分级为C级。
4.药物对哺乳的影响 动物实验表明托特罗定可经老鼠乳汁排泄，尚不清楚是否经人乳分泌。哺乳妇女用药应暂停哺乳或避免服用托特罗定。
5.用药前后及用药时应当检查或监测 （1）膀胱内压。（2）常规血液生化学检查。（3）心率及收缩压（尤其是有心血管疾患者）。
6.托特罗定可致视力模糊，影响反应时间，用药期间驾驶车辆、操作机器、进行危险作业者应引起注意。
7.药物过量所致严重不良反应包括眼调节失调和排尿困难等，可予洗胃及活性炭治疗。药物过量可予对症处理：（1）严重的中枢抗胆碱作用（如幻觉、严重的兴奋状态），可予毒扁豆碱治疗。（2）惊厥或明显的兴奋状态，可予苯二氮卓类药物治疗。（3）呼吸功能失调可予人工呼吸。（4）心动过速时可予β-肾上腺素受体阻断药。（5）尿潴留时可予插导尿管。（6）瞳孔放大时可予毛果芸香碱滴眼，或将病人置于暗室。
8.用药时间超过6个月者应考虑是否需进一步治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药：
孕妇慎用本品，哺乳期间服用本品应停止哺乳。
儿童用药：
尚无儿童用药经验，不推荐儿童使用。
1.（1）口干。（2）胃肠道：消化不良、便秘、腹痛、胀气、呕吐。（3）眼：眼干、视物模糊。（4）皮肤：皮肤干燥。（5）精神神经系统：嗜睡、神经过敏、感觉异常、头痛。
1.成人常规剂量:口服给药,初始剂量为一次2mg，一天2次，视病人反应及耐受程度，可减量至一次1mg，一天2次。
2.成人肝功能不全时剂量:肝功能损害者，推荐剂量为一次1mg，一天2次。
3.成人其他疾病时剂量:正在服用CYP3A4抑制剂者，推荐剂量为一次1mg，一天2次。
1.托特罗定与CYP3A4强效抑制剂，如大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）、抗真菌药物（酮康唑、咪康唑、伊曲康唑）及蛋白酶抑制剂（环孢素、长春碱）等合用，可能抑制CYP3A4介导的托特罗定代谢活性，致代谢功能不良患者的血药浓度增加，潜在药物过量的风险，故不建议两者合用，必须合用时应注意调整剂量。
2.健康个体合用托特罗定与华法林未见明显相互作用，但有两者合用引起国际标准化比值（INR）升高的报道，出血风险增加，可能与竞争由CYP3A4介导的代谢有关，合用时应注意调整剂量。
3.氟西汀可减少托特罗定的代谢，使托特罗定曲线下面积增加，活性代谢物的血药浓度峰值及曲线下面积下降，但临床意义不明显，两者合用无需调整剂量。
