恩杂鲁胺编辑

用于治疗去势抵抗性前列腺癌的候选者

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恩杂鲁胺( enzalutamide) 化合物化学式为4--5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其临床药物是由Medivation 公司和安斯泰来( Astellas) 公司合作开发，于2012年8 月31 日经美国食品药品管理局( FDA) 批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌( castration-resistant proSTATe cancer) ，商品名为Xtandi，该药为口服制剂。恩杂鲁胺（MDV 3100）是雄激素受体拮抗剂，其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 - 受体复合物的核移位和共激活剂募集。 MDV 3100也已显示诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。 MDV 3100是用于治疗去势抵抗性前列腺癌的候选者。

恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性

药代动力学

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①吸收 :口服本品每天 160mg 后，达峰中位时间是lh (0.5-3h) 。本品和 N -去甲基 en zalutamide 的稳态平均 Cmaxo值分别是 16.6μg/ml (23% CV) 和 12.7μg/ml (30% CV) 。谷值分别是 11.4μg/ml(26% CV )和 13.0μg/ml (30% CV) 。每天给药第 28 天达到稳态，而相对于单次给药本品积蓄约 8.3 倍。高脂肪饮食不改变本品与主要代谢产物的 AUC 。③分布:单次剂量平均表现分布容积为1 10L(29% CV) 。血浆蛋白结合率为 97%-98%。③代谢 :Enzalutamjde ，N-去甲基 enzalutamide 和一个主要的无活性接酸代谢物占88% ，分别为30% 、49%和 10% 。体外，人 CYP2C8 和 CYP3A4 负责本品的代谢。④排泄:本品主要通过肝代谢消除。尿液中为 71%，粪便中 14%。单次剂量后的平均表现清除率是 0.56 L/h (0.33-1.02L/h )。平均末端半衰期是5.8 天 (2.8-10.2 天)。

适应症

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国内未上市

FDA 批准的其他适应证: 适用于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治疗的前列腺癌患者。

用法用量

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160mg，口服给药，每天 l 次。吞服整个胶囊。勿咀嚼，溶解，或打开胶囊。可以与或不与食物问服。

注意事项

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( 1 )特殊人群 :儿童 :尚未确定本品在儿童患者的安全性和有效性。老年人 :无确定性的差异，但不能排除某些年个体有更大敏感性。有肾受损患者 :轻度至中度肾受损患者无需调整初始剂量。尚未评估严重肾受损 (Ccr<30m]/min ) 和肾病终末期患者。有肝受损患者 :轻度或中度肝受损患者无需调整初始剂量。尚未评估严重肝受损 ( Child-Pugh 类别 C) 患者。

(2)禁忌 :不适用于妇女，娃赈期妇女禁用。

不良反应

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(1)最常见不良反应（5%）:虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节脯，潮热，外用性水肿，肌肉骨髓痛，头痛、上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征血尿感觉异常.焦虑和高血压。

(2) 癫确发作 :最常儿的导致泊疗终止的不良反应 (0.9%)

(3) 实验室异常 :中性粒细胞减少， ALT 升高，胆红素升高。

(4 )感染或败血症。

( 5)跌跤和跌跤相关损伤。

( 6) 幻觉 :有幻觉患者中大多数是在事件时用含阿片类药物。幻觉包括视觉、触觉、未定义的。

相互作用

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(1)抑制或诱导 CYP2C8 的药物 :强 CYP2C8 抑制剂增加本品的 AU C ，应避免合用。若不可避免.则减少本品剂量。CYP2C8 诱导剂与本品合用在体内的效果尚未评价，应尽可能避免。

(2)抑制或诱导CYP3A4 的药物 :与强 CYP3A 4 抑制剂合用增加本品的 AUC。CYP3A4诱导剂与本品合用在体内的效果尚未评价。强 CYP3A4 诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、非 IJ 桶布汀、不IJ 福平、利福喷丁)与本品合用可能减少本品的血浆暴露量，因此应避免合用。推荐合用时选择无或诱导潜能最小的CYP3A4诱导剂。中度 CYP3A4 诱导剂 (如博沙坦、依法韦仑、依 tJ韦林、莫达非尼、茶夫西林和) 圣约翰草也可能减少本品的血浆暴露量，因此也应避免合用。

(3) 本品对药物代谢峰的作用 :enzalutamide 是一个强的 CYP3A4 诱导剂和中度的 CYP2C9 和 CYP2Cl9 诱导剂。在稳定状态时，本品减少对咪达唑仑 (CY P3A4 底物)、华法林 (CY P2C9 底物 )莉l奥美拉 i些 (CYP2C19 ) 的血浆暴露量。应避免本品与治疗窗较窄的 CYP3A4 ( 如l阿芬太尼、环抱毒素、双氢麦角胶、麦角胶、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克英司)、CYP2C9 (如苯妥英、华法林 )和 CYP2Cl9 (如s-美芬妥英)代谢的药物合用，因enzalulamide 可能降低他们的暴露量。若不能避免与华法林合用，应进行更多的 IN R 监测。

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