中文名：JAK-STAT

外文名：JAK-STATsignalingpathway

JAK（janus kinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即Jak1 、Jak2 、Jak3 和Tyk2。JAK的N端结构域与受体相结合，C端为激酶结构域。每种激酶成员与特异的细胞因子受体结合。

JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and aCTivator of transcription，STAT），N端具有SH2结构域和核定位信号（NLS），中间为DNA结合域，C端有保守的，对其活化至关重要的酪氨酸残基。共发现7个STAT家族成员，分别命名为STAT1至STAT7。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径。

1、 细胞因子与质膜受体特异性结合，引发受体构象改变并导致二聚化，形成同源二聚体。受体二聚化有助于各自结合的Jak相互靠近，是彼此酪氨酸残基发生交叉磷酸化，从而激活Jak的活性。

2、 活化的Jak继而磷酸化受体胞内端酪氨酸残基，使活化受体上磷酸酪氨酸成为具有SH2结构域的STAT或具有PTB结构域的其他胞质蛋白的锚定位点。

3、 STAT通过SH2结构域与受体磷酸化的酪氨酸残基结合，继而STAT的C端酪氨酸残基被Jak磷酸化。磷酸化的STAT分子即从受体上解离下来。

4、 两个磷酸化的STAT分子依靠各自的SH2结构域结合形成同源二聚体，从而暴露其核定位信号NLS。二聚化的STAT转位到细胞核内与特定基因的调控序列结合，调节相关基因的表达。

细胞因子（cytokine）是影响和调控多种类型细胞增殖、分化与成熟的活性因子，如：白介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长激素（GH）、促红细胞生成素（Epo）等，他们组成一个信号分子家族，其成员的相对分子质量相对较小，通常由约160个氨基酸组成。细胞因子对多种细胞类型的发育，特别是在造血细胞和免疫细胞的生长、分化与成熟中起重要的调控作用。

细胞因子受体（cytokine receptor）是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体（tyrosine kinase-linked receptor）。这类受体单次跨膜，由两条或多条肽链组成，受体本身不具有酶活性，但他的胞内段具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jak kinase）的结合位点，这类受体的活化机制和RTK非常相似，受体所介导的信号通路也多与RTK介导的胞内信号通路重叠。

JAK-STAT途径在脊椎动物中无处不在，但在某些（但不是全部）后生动物中也可以作为完整途径发现。在果蝇中发现了完成完整的生物学过程所必需的JAK-STAT途径。JAK，STAT和PIAS有单一同源物，还有三个SOCS同源物。每一个上述成分起作用的方式都与其哺乳动物对应物的方式相同。此外，有一个单一的JAK-STAT途径受体Domeless与脊椎动物白介素6（IL-6）受体家族的细胞因子结合模块显示出弱相似性。一个预测的基因CG14225编码与Domeless相似的推定蛋白质，但没有和功能分析有关的报道。在果蝇中，只有分泌配体的未配对(Upd)家族成员Upd和Upd3被证明可以激活JAK/STAT通路，但Upd2却没有相关报道。尽管Upds与细胞因子没有序列相似性，但预测的很高比例的α螺旋与其整体结构与细胞因子类似的性质相符合。对果蝇基因组的测序发现了其他JAK-STAT通路分子的潜在同源性，包括STAM、StIP和SH2-B/APS/Lnk家族连接物。目前还没有这些基因的突变来测试其在JAK-STAT信号转导中的功能。对于其他一些生物，例如秀丽隐杆线虫和网柄菌属，没有完整的功能性JAK-STAT组件，但是可以找到某些JAK-STAT通路蛋白的同源物。例如，网柄菌属中的STAT同源物对于趋化性，分化过程中茎前细胞的移动以及茎特异性基因的抑制是必需的。但是，在网柄菌属中没有JAK ，STAT激活是由G蛋白偶联受体（GPCR）介导的。尽管这种联系仍存在争议，其机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，GPCR也可以通过哺乳动物的STATs发出信号。这种潜在的机制共性表明，甚至在后生动物出现之前，JAK-STAT途径的某些部分可能已经出现。来自其他生物体和突变体的可鉴定同源基因组序列将极大地帮助阐明JAK-STAT信号通路的进化机制。