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细胞色素P450 编辑
细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)代表着一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。根据氨基酸序列的同源程度,其成员又依次分为家族、亚家族和酶个体三级。细胞色素P450酶系统可缩写为CYP,其中家族以阿拉伯数字表示,亚家族以大写英文字母表示,酶个体以阿拉伯数字表示,如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人类肝细胞色素P450酶系中至少有9种P450与药物代谢相关。
简而言之,细胞色素P-450超家族依次可分为家族、亚(或次)家族和酶个体3级。一般命名通则如下:细胞色素P-450缩写成CYP(小鼠和果蝇用Cyp)CYP(Cyp)正体表示酶,CYP(Cyp)斜体表示相应的基因。根据酶蛋白一级结构中氨基酸的同源homology程度区分:同源度<40%者则归入不同的家族family,家族用阿拉伯数字表示如CYP1、Cyp1。每一家族进一步被区分为亚家族subfamily。在哺乳动物的亚家族中同源性>55%被归入同一亚家族,并用大写英文字母(或小鼠和果蝇用小写英文字母表示)如CYP1A(Cyp1a)。最后在同一亚家族内根据酶被鉴定的先后顺序,用阿拉伯数字编序用于区分不同的酶个体,如CYP1A1(Cyp1a1)。
DH+NADPH++O2→DOH+H2O+
含铁离子的P450与药物分子结合,接受从NADPH—P450还原酶传递来的一个电子,使铁转变为二价亚铁离子;随之与一分子氧、一个质子、第二个电子结合,形成Fe2+OOH●DH复合物,它与另一个质子结合,产生水和铁氧复合物(FeO)3+●DH。(FeO)3+●与氢原子(来自DH)分离,形成一对短暂的自由基,氧化型药物从复合物中释放,P450酶再生。
在写法上,CYP表述酶蛋白或mRNA,cyp则表示编码酶蛋白的基因。
CYP1,2,3家族约占总肝P450含量的70%,并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达,CYP3A约占总肝P450的30%,CYP2约占20%,CYP1A2占13%,CYP2E1占7%,CYP2A6占4%,CYP2D6占2%。在大量的组织内,包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素P450。
已清楚药物的肝外代谢对体内药物总的降解起一定的作用。胃肠道内的生物转化是非常重要的,因为它可降低口服药物的生物利用度。遗传多态性、酶抑制、酶诱导及生理因素均可引起细胞色素P450活性的改变。这有一定的临床含意,因为这会引起药物药代动力学的改变,导致药物效能改变,因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性,以及导致药物的相互作用。
CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象,涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CPY3家族中的7种重要的亚型,其中,在CYP1家族中存在CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族,包括CYP2A,CYP2B,CYP2C,CYP2D,CYP2E亚家族,其中CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 是其中主要的亚型,而对于CYP2A,CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3,CYP3A4,CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型,约占肝内CYP450总量的28.8%,是参与口服药物首过效应的重要酶系,研究主要集 中在CYP3A1,CYP3A4亚型。
7种重要的CYP450亚型常用代表药物
CYP450亚型 | 代表药物 |
CYP1A2 | |
CYP2A6 | 利托那韦 |
CYP2C9 | |
CYP2C19 | |
CYP2D6 | |
CYP2E1 | |
CYP3A4 | 红霉素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡马西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、泼尼松龙、环孢素、他克莫司、格列本脲、 |