琳达·巴克博士（LinDA B. Buck，1947年1月29日－），美国生物学家，她由于在嗅觉方面的卓越研究与理查德·阿克塞尔一起获得2004年诺贝尔生理学或医学奖。琳达·巴克生于西雅图市，是西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部成员及华盛顿大学生理学和生物物理学教授。巴克在华盛顿大学获学士学位，1980年在德克萨斯大学获得博士学位，并在哥伦比亚大学完成博士后的研究。1984年～1992年在哈佛大学医学研究所任研究员，2002年开始任哈钦森癌症研究中心研究员，2003年起成为美国国家科学院成员。巴克因在基础研究方面的杰出研究获得了路易斯·罗森斯代尔奖、联合利华科学奖、Perl/UNC神经系统科学奖和盖尔德纳国际基金等多项科学大奖。

中文名：琳达·巴克

外文名：Linda B. Buck

国籍：美国

出生地：西雅图市

出生日期：1947年1月29日

毕业院校：华盛顿大学、哥伦比亚大学

职业：生物学家

主要成就：获得2004年诺贝尔生理学或医学奖

童年生活

1947年1月29日，琳达·巴克出生在华盛顿州的西雅图，一座被群山、森林和大海包围的城市。她母亲是19世纪末来到美国的瑞典移民的女儿，而她父亲的家族一方有爱尔兰血统，另一方有可以追溯到美国革命的祖先。她是三个孩子中的老二，都是女孩。她的母亲是一个家庭主妇，她非常善良、机智，喜欢字谜游戏。她父亲是一名电气工程师，他在家里花了很多时间发明东西，并在她们的地下室里建造。也许是她父母对谜题和发明的兴趣为她未来对科学的热爱埋下了种子，但她小时候从未想过有一天她会成为一名科学家。

在巴克的童年时期，她做了女孩们经常做的事情，比如玩娃娃。她也很好奇，很容易感到无聊，所以她经常开始新的冒险。除了学校和音乐课，她的生活相对没有条理，她得到了相当大的独立性。她从母亲那里学会了欣赏音乐和美丽，父亲教她如何使用电动工具和建造东西。她花了很多时间和她的外祖母在一起，她给她讲了她在瑞典少女时代的神奇故事，让她高兴的是，她教她如何为她的娃娃缝制衣服。她很幸运，有非常支持她的父母，他们告诉她，她有能力在生活中做任何她想做的事。他们教会她独立思考，对自己的想法持批评态度，用她母亲的话来说，他们敦促她用生命做一些有价值的事情，“不要满足于平庸的事情”。她现在意识到，她内化了这些教训，它们影响了她作为一名科学家的工作。

大学生活

巴克在华盛顿大学接受本科教育，那里离她们家只有几英里。她一直想有一个帮助他人的职业，所以她最初决定主修心理学，认为她会成为一名心理治疗师。随着时间的推移，她的兴趣扩大了，她有了各种不同的职业机会。然而，似乎没有一个是理想的，她不愿意做一些可能被证明是不合适的事情。在接下来的几年里，她断断续续地旅行，住在附近的一个岛上，并在西雅图上了更多的课。当她选修免疫学课程时，她终于找到了方向，她觉得这门课很有趣。她会成为一名生物学家。

达拉斯

1975年，巴克开始在达拉斯的得克萨斯大学医学中心微生物系读研究生。该部门最近在免疫学领域进行了扩展，使其成为这个年轻地区的主要中心，也是一个充满活力的学习场所。她在华盛顿大学做过少量研究，先是与Walter Makous合作进行心理学研究，然后与Ursula Storb合作进行免疫学研究，但她真正学会了成为一名科学家是在得克萨斯州。她有一位出色的论文顾问Ellen Vitetta，她要求在研究中做到精确，她认为这些习惯对学生来说很重要。在她的论文中，她比较了B淋巴细胞亚群的功能特性，这些亚群在用作抗原受体的细胞表面免疫球蛋白类别中有所不同。在这项工作和她随后的大部分工作中，她从分子和生物系统的分子机制的角度进行了思考，并试图在她的实验中深入了解这些机制。

纽约

1980年，巴克搬到纽约哥伦比亚大学，与BenvenutoPeRNIs一起做免疫学博士后。作为一名研究生，她对免疫反应中对主要组织相容性复合体（MHC）蛋白的不明需求着迷，这个谜团后来被解开了。她决定探索这个谜题，重点研究在B淋巴细胞表面发现的II类MHC蛋白。她发现，与预期相反，当MHC蛋白被激活时，它们会在这些细胞内迅速积累。她的进一步实验表明，它们正在从细胞表面内化，并可能被回收到细胞表面。众所周知，抗原与抗原受体内吞，然后降解。MHC分子的内化和明显再循环提出的一种可能性是，在内化后，它们可能被靶向一个特殊的微环境，在那里它们可以与降解的抗原相互作用。MHC抗原复合物然后可能被输出到细胞表面，用于T辅助细胞的共同认知。

研究生涯

到那时，巴克已经清楚地意识到，要研究生物系统的分子机制，这正是她感兴趣的，她需要学习最近发展起来的分子生物学技术。为此，她搬到了哥伦比亚大学理查德·阿克塞尔的实验室。几年前，理查德通过与同在哥伦比亚大学的Eric Kandel合作，开始在神经科学领域工作。他们的合作重点是海螺Aplysia神经系统的分子研究。这是埃里克在许多学习和记忆研究中使用的模式生物，他因此获得了2000年的诺贝尔奖。也许并不奇怪，她对寻找编码神经元细胞表面受体的基因很感兴趣。然而，当时Richard想继续研究Aplysia，所以她同意了一个项目，在这个项目中，她将尝试开发一种克隆在一个Aplysia神经元中表达的基因的技术，而不是另一个。在花了很短时间向实验室的学生吉姆·罗伯茨学习分子技术后，她开始了她的Aplysia项目。埃里克·坎德尔的团队向她展示了如何分离出巨大的Aplysia神经元，这些神经元被赋予了名字，可以通过它们的位置来识别。在相对较短的时间内，她开始发现Aplysia神经细胞中差异表达的基因。

在研究R15神经元中表达的神经肽基因时，巴克发现该基因也在其他一些神经元中表达，但其初级转录物在不同的神经元中交替剪接，产生不同的多蛋白。这两种多蛋白可以在不同的神经元中产生两种不同的肽组合，这表明有一种方法可以产生具有部分重叠成分的生理或行为程序。在研究神经肽基因的过程中，她遇到了许多技术挑战，这些挑战增加了她的分子生物学知识，磨练了她的能力。在这段时间里，她从理查德和他的实验室其他成员那里学到了很多分子生物学。她还认识了Eric Kandel，多年来，他一直是她灵感和鼓励的源泉。

巴克很感激理查德能容忍她的高风险努力。他是一位不同寻常的导师，因为他让实验室里的人在站稳脚跟后，在制定自己的路线时拥有广泛的独立性。在这段时间里，她在哥伦比亚大学有很多同事，她喜欢和他们就科学进行长时间的讨论。其中包括乔治·盖塔纳里斯，他多年来一直是她的亲密朋友，还有汤姆·杰塞尔和简·多德，她从他们那里学到了很多关于神经发育的知识。

当巴克的Aplysia项目接近尾声时，她读到了一篇改变了她生活的论文。这是索尔·斯奈德团队1985年发表的一篇文章，讨论了气味检测的潜在机制。这是她第一次想到嗅觉，她被迷住了。人类和其他哺乳动物如何检测到10000种或更多的气味化学物质，几乎相同的化学物质如何产生不同的气味感知？在她看来，这是一个巨大的难题，也是一个无与伦比的多样性问题。她很清楚，解决这个谜题的第一步是确定最初是如何在鼻子中检测到气味的。这意味着要找到气味受体，这是一类被认为存在但尚未被发现的分子。她决定，一旦她的神经肽工作完成，这就是她必须做的。

1988年，巴克开始寻找气味受体，并为此留在理查德的实验室。在《细胞》杂志最近的一篇评论中，她描述了当时对气味检测的了解，以及她在寻找难以捉摸的气味受体时尝试的方法。简言之，众所周知，气味使鼻子中的嗅觉感觉神经元去极化，从而激活嗅觉感觉神经元。尽管关于哪种分子可能与气味物质相互作用，有各种各样的建议，但有令人信服的证据表明，嗅觉转导涉及G蛋白诱导的cAMP增加。在尝试了几种不同的方法后，她通过基于三个假设设计实验来确定气味受体家族。首先，由于气味物质的结构各不相同，可以区分，因此会有一个由多基因家族编码的多种但相关的气味受体家族。其次，气味受体至少与当时已知序列的相对较小的G蛋白偶联受体有远亲关系。最后，气味受体将选择性地在嗅觉上皮中表达，嗅觉感觉神经元位于嗅觉上皮中。她花了一些时间来设计和发展她在搜索中使用的方法，但最终它们成功了。看着从老鼠身上获得的第一批气味受体序列，她被大自然的神奇发明所感动。这项工作表明，大鼠有一个多基因家族，编码超过100种不同的气味受体，所有这些受体都是相关的，但每种受体都是独特的。这个家族前所未有的规模和多样性解释了哺乳动物能够检测到大量具有不同气味的不同化学物质。1991年，理查德·阿克塞尔和她发表了气味受体的鉴定。

波士顿

1991年，巴克前往波士顿，在哈佛医学院神经生物学系担任助理教授。在那里，她沉浸在一个可以拓宽她对神经系统理解的环境中。在她建立实验室的过程中，她得到了她的主席Gerry Fischbach的大力支持。她还培养了许多优秀的同事，包括David Hubel，他与Torsten Wiesel对视觉系统的开创性研究一直激励着她，他们于1981年获得了诺贝尔奖。1994年，她成为霍华德·休斯医学研究所的研究员，它慷慨地支持了她们过去十一年的工作。在接下来的十年里，她一直留在哈佛，逐渐晋升为副教授，然后成为正式教授。1994年，她遇到了罗杰·布伦特，一位才华横溢的科学家，从那以后，他一直是她的伴侣，也是她生活的重要组成部分。

气味受体的发现解释了嗅觉系统如何检测气味。巴克的下一个目标是了解来自这些受体的信号是如何在大脑中组织起来产生不同的气味感知的。一系列优秀的学生和博士后也加入了她的行列。诺贝尔基金会引用的关于嗅觉系统组织的发现是在她担任哈佛大学教员的十年时间里发现的。

她们问的第一个问题是气味受体（OR）是如何在鼻子的嗅觉上皮中组织的。这项工作是由Kerry Ressler开始的，他是一名医学博士/博士生，在她订购的设备和用品于1992年1月开始到货时，他来到实验室几个月。巴克决定从大鼠转向小鼠作为模型生物，因为使用同基因近交系解剖多基因家族的优势，以及产生转基因小鼠的可能性。在克隆并测序了一系列小鼠OR基因后，Kerry进行了她们的第一次原位杂交实验，以检测OR基因的表达模式。到6月，Kerry以全日制学生的身份回来了，Susan Sullivan以博士后的身份加入了实验室。在这一点上，她们开始精确地分析OR表达模式，并对不同个体的OR表达模式进行比较。在当今可以在计算机上存储和分析的数字照片时代之前，这是一项艰苦的工作，包括在桌面查看器上显示照片幻灯片，并在透明胶片上记录不同动物体内单个标记细胞的位置。她们的研究表明，每个OR基因在大约1/1000个嗅觉感觉神经元中表达，嗅觉上皮有几个空间区域，表达不重叠的OR基因集，具有相同OR的神经元随机分布在一个区域中。这表明，来自不同ORs的信号在不同的感觉神经元中以及在它们传递给大脑的信息中被分离。研究进一步表明，在嗅觉上皮中，检测同一气味的神经元是分散的，而检测不同气味的神经元则是分散的。因此，在上皮中，感觉信息被广泛地组织成几个带状集合，但总的来说，信息是以高度分布的方式编码的。她们在1993年发表了这些发现。理查德·阿克塞尔和他的同事在老鼠身上也有类似的观察报告。

在确定了来自不同ORs的输入在鼻子中是如何组织的后，她们询问了它们在嗅觉通路的下一个结构，即嗅球中是如何排列的。在灯泡中，嗅觉感觉神经元的轴突在大约2000个球形结构中突触，称为肾小球。Kerry开始使用逆转录病毒载体来研究表达特定ORs的神经元的轴突是如何在球茎中组织的，但后来她们无意中找到了解决这个问题的另一种方法。在使用原位杂交来鉴定每个上皮区中表达的许多OR基因进行染色体定位研究时，Susan发现，在一个组织切片中，OR探针标记了灯泡中的一个点，这被证明是肾小球。使用识别单个OR基因而不是相关OR基因亚家族的探针，她们发现每种探针都标记了感觉轴突中的OR mRNA，这些轴突仅在两个位点（灯泡两侧各一个）局限于一个或几个肾小球。不同的OR探针标记不同的肾小球，这些肾小球在不同的个体中具有几乎相同的位置。巴克仍然记得在她的办公室里与Kerry和Susan的一次会面，当时她问Kerry在不同的球茎中有多少节将不同标记的肾小球分开。她们所有人都被他的回答惊呆了，因为它提供了第一个提示，即灯泡可能有一个刻板的OR输入图谱，她们无法想象考虑到上皮中OR基因表达的组织，这是如何产生的。这个谜仍未解开。这些研究表明，尽管数千个表达相同OR的神经元高度分散在上皮中，但它们的轴突都聚集在少数特定的嗅球肾小球中。其结果是OR输入的定型图，其中来自不同OR的信号在不同肾小球和树突支配这些肾小球的灯泡投射神经元中分离。值得注意的是，Richard Axel实验室的Bob Vassar同时发现，不同的OR探针标记了大鼠肾小球中的不同肾小球。她们的两个小组在1994年发表了这些发现。

几年后，她们开始研究OR家族和OR输入的模式如何编码不同气味的身份。实验室研究员Bettina Malnic使用单细胞RT-PCR（逆转录聚合酶链式反应）比较了单个嗅觉感觉神经元的基因表达。她的研究表明，每个神经元只表达一个OR基因，这是她们之前怀疑的，但需要验证。Bettina最初专注于识别可能参与OR基因选择或球茎轴突靶向的基因，但当佐藤隆明参观她们的实验室并告诉她们他对嗅觉上皮气味反应的钙成像研究时，她们决定改变方向。这是一项非常成功的合作的开始，Takaaki使用钙成像来定义单个神经元的气味反应谱，Bettina然后使用RT-PCR来识别每个反应神经元表达的OR。这些研究表明OR家族是以组合的方式使用的。不同的神经元被不同的OR组合识别并编码，但每个OR都被用作许多不同气味的组合受体编码的一个组成部分。正如她在诺贝尔演讲中所讨论的，这些研究还解释了人类气味感知的几个有趣特征，包括气味物质结构的微小变化如何显著改变其感知的气味质量。

琳达·巴克

然后，她们继续使用基因示踪剂来检查嗅觉皮层中来自不同类型ORs的输入是如何组织的。为了做到这一点，她们使用基因靶向产生了与单个OR基因共表达大麦凝集素的小鼠。Lisa和实验室的同事Jean-Pierre Montmayeur一起准备了用于基因靶向的DNA构建体。邹志华，另一位同事，然后制作并分析了与不同OR基因共表达示踪剂的小鼠。这种方法奏效了，但很困难，智华花了近一年的时间来完善检测皮层神经元中微量示踪剂所需的条件。这些研究表明，嗅觉皮层有一个刻板的OR输入图谱，但与灯泡中的图谱截然不同。正如她在诺贝尔演讲中所讨论的，OR输入在不同肾小球和灯泡中的神经元中的分离在皮层中让位给了复杂的OR输入阵列，其中来自不同OR的信号部分重叠，单个皮层神经元似乎接收来自不同OR组合的信号。这提供了一种方法，通过这种方法，气味受体代码的各个成分可以在单个神经元的水平上整合。这可以作为从气味图像的解构特征重建气味图像的第一步，这些特征由受体代码的OR元素传达。她们在2001年发表了关于大脑皮层的研究结果。

在哈佛做上述工作的十年期间，巴克的实验室还调查了许多其他问题。其中包括Susan Sullivan对OR基因染色体组织和OR基因家族进化的研究，Susan和Staffan Bohm对OR基因表达模式发展的研究，以及Bettina Malnic和Paul Godfrey定义和比较人类和小鼠OR基因库的生物信息学研究。她们还对犁鼻器中信息素的检测进行了一系列研究，包括Emily Liman和Anna Berghard的研究，这些研究揭示了参与气味检测的转导分子与信息素检测之间的差异，Anna发现了可能参与信息素检测的转导分子的区域模式，Mehran Sam对信息素和气味的犁鼻反应的分析，以及Hiroaki Matsumami发现的一个候选信息素受体家族。在这一时期的后半段，松南博明、让·皮埃尔·蒙马约尔和斯蒂芬·利伯莱斯也开始探索味觉检测的潜在机制，在这个过程中发现了苦味和甜味的候选受体，这两种受体也在大约同一时间被其他群体发现。

晚年生活

西雅图

2002年，巴克回到西雅图，成为弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部的成员，也是华盛顿大学生理学和生物物理学的附属教授。她一直打算有一天回到西海岸，在波士顿呆的时间比她预期的要长。当时任弗雷德·哈钦森大学基础科学部主任的马克·格罗丁向她提供一个教员职位时，她欣然接受了。哈钦森中心以尖端科学和高水平的合作而闻名，这两者对她来说都很重要。此外，搬到西雅图后，她将更接近住在伯克利的伴侣罗杰，以及她在西雅图的家人和朋友。

在西雅图，她们正在继续探索气味感知的潜在机制，以及信息素引发本能行为的方式。她们还对先天行为和基本驱动力（如恐惧、食欲和繁殖）背后的神经回路感兴趣。她们目前正在开发分子技术来揭示这些电路，并定义它们的复合神经元及其表达的基因。另一方面，她们开发了一种高通量方法，使用化学文库来识别控制衰老和寿命的基因，她们的主要兴趣是是否存在决定寿命和调节全身细胞衰老的中心机制。

回首往事

自从理查德·阿克塞尔和巴克在1991年发表气味受体的发现以来，看到许多实验室大规模使用这些受体来剖析嗅觉的机制和形成嗅觉系统组织的发育过程，她感到非常满意。研究嗅觉的分子方法已经扩展到其他脊椎动物和无脊椎动物物种，科里·巴格曼的团队在线虫秀丽隐杆线虫中发现了多种化学感受受体，包括理查德·阿克塞尔的团队在内的几个团队在果蝇黑腹果蝇中鉴定了气味和味觉受体家族。

回顾巴克的一生，她被她成为科学家的好运所打动。这个世界上很少有人像她一样有机会每天做他们喜欢做的事情。她有很多优秀的导师、同事和学生，可以和他们一起探索让她着迷的东西，并享受挑战和发现。她很感激所有这些，并期待着了解大自然下一步将向她们揭示什么。

作为一名科学女性，巴克真诚地希望她获得诺贝尔奖能向世界各地的年轻女性传递一个信息，那就是大门向她们敞开，她们应该追随自己的梦想。

两位科学家还发现，每个气味受体细胞会对有限的几种相关分子作出反应。绝大多数气味都由多种气体分子组成，其中每种气体分子会激活相应的多个气味受体，进而与大脑其他区域的信号传递并组合成一定的气味模式。尽管气味受体只有大约1000种，但它们可以产生大量的组合，形成大量气味模式，这也就是人们能够辨别和记忆大约1万种不同气味的基础。

“因此，我们能在春天体验到丁香花的香味，而在随后另一个时间又回忆起它的气味，”诺贝尔基金会这样形容两位科学家的研究成果。

美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克着有“气味专家”之称，因为他们在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献，2004年10月4日由瑞典卡罗林斯卡医学院宣布授予诺贝尔生理学或医学奖。

除了在理论上揭开人类嗅觉机能的秘密，阿克塞尔和巴克的实验还得出许多宝贵数据和一些重要结论。研究发现，鱼的嗅觉器官中大约有100个气味受体，而老鼠的却有大约1000个，人类气味受体比老鼠少。

两位科学家所做基础研究的理论或是科研成果如今已经运用到了实际生活中，或是对其他科学研究起到了帮助作用。

老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏，经过数月训练记住人类的气味后，科学家在它脑内植入电极，并与电子发报机相连。当它们被派往废墟现场，嗅到“目标”的气味之后，脑电波波动图形显示“啊哈……找到了”。此时，技术人员可通过设备确定小老鼠的位置，同时也就能知道被困人员的下落。

日本科学家正在研发一种“空气炮”。当人们在购物中心物色商品时，它会“开炮”———喷射一种特殊气味，譬如说新鲜面包味或是香水味，经过气味对大脑的刺激，消费者的购物欲望在不知不觉中被大大激发，皮夹中的钱则大把大把流向经营者腰包。

科学家还发现，人们能够分辨出近亲和陌生人身体发出的气味，但却不喜欢前者的气味——这或许是生物拒绝近亲繁殖的一种本能，用以确保物种进化。

开拓了新的知识前沿

阿克塞尔和巴克的工作不仅开始回答嗅觉功能的一些基本问题，而且还提出了一些新的问题等待研究人员们去解答。他们开拓了新的知识前沿，他们在嗅觉系统中发现的基本原则也适用于其它感觉系统。信息素是一种可以影响特别动物的不同社会行为的分子。阿克塞尔和巴克都独立地发现了两种其它类型的G蛋白质连结状受体可以探测到信息素，这两种G蛋白质连结状受体位于鼻上皮细胞的不同位置。舌头上的味蕾上也有另一种与味觉有关的G蛋白质受体。

他们两位都是最伟大的科学家，他们所做的关键性发现开拓了一个十分辽阔的研究领域。（美国约翰·霍普金斯大学的神经科学家所罗门·斯奈德评）

理查德和琳达做出了意义深刻的重要发现，我们向他们表示祝贺，他们的实验展示了创造力、科学学科和学者的最高形式，这是科学最美丽的时刻。（哥伦比亚大学负责研究的执行副校长大卫·赫尔希评）