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传染性海绵状脑病 编辑
传染性海绵状脑病是由朊病毒引起的人和动物的一组具有共同特征的亚急性、渐进性、致死性中枢神经系统变性疾病，又称朊病毒病。包括羊痒病、牛海绵状脑病、貂传染性脑病和人的克-雅氏病、格-斯氏综合征、库鲁病等。
病原 本病的病原属于亚病毒因子中的朊病毒(Prion)，有人译为朊粒或朊蛋白。
朊病毒是一种特殊传染因子，它不同于一般病毒，也不同于类病毒，它没有核酸，而是一种特殊的糖蛋白。进一步研究发现许多种正常动物和人的脑细胞及其他细胞也有这类朊蛋白，用PrP代表(Pr代表Prion P代表protein)。
PrP有两类：一类是正常细胞具有的，对蛋白酶敏感，易被其消化降解，存在于细胞表面，无感染性，用PrPC代表；当结构异常时，就成为另一类有致病性PrP，对蛋白酶K有一定抵抗力，用PrPSc代表。两者在mRNA和氨基酸水平无任何差异，但生物学特性和立体结构不同。
PrPSc (致病性朊病毒)分子大小为27～3OKD，因与正常机体细胞膜成分结合在一起，不易为机体免疫系统所识别，因而用一般的抗原-抗体反应很难检测出来。
PrPSc的抵抗力很强，对热、辐射、酸碱和常规消毒剂有很强的抗性。病畜脑组织匀浆经134～138℃高温1h，对实验动物仍有感染力，所以用含有PrPsc的组织制成的饲料(肉骨粉)或用于人类食品或化妆品的添加剂，干热180℃1h仍有部分感染力。病畜组织在10%～20%福尔马林中几个月仍有感染性，还能耐受2mol/L的氢氧化钠达2h。
PrPSc单个无侵袭力，3个相结合后才具有侵袭力，在脑组织中大约1000个PrPsc可形成100～200nm大小的纤维状物，即痒病相关纤维(Scrapie associated fibrils，SAF)，在电镜下可检出。SAF发现于自然感染和人工感染痒病的绵羊脑组织内，也见于牛海绵状脑病和人类克-雅氏病的脑组织内，因其具有一定的特异性，因此可作为各种海绵状脑病的病理学诊断指标。
PrPSc在感染动物的各种组织中的含量不同，按感染滴度大小，以脑为最高，脊髓次之，其它淋巴结、骨骼、肺、心、肾、肌肉等的感染滴度均甚低。
PrPSc已知能引起人和动物多种传染性海绵状脑病。
流行病学 不同性别、不同品种的羊均可发生痒病，但品种间的易感性显然有很大差异。在品种内某些受感染的谱系发病率高，可能与垂直传播有关。一般发生于2-4岁的羊。绵羊与山羊间可以接触传播。关于痒病的传播途径，还不完全清楚，但已知可垂直和水平传播。已证实感染母羊的胎膜和胎盘内含有痒病病毒，可从母羊垂直传染胎羊和羔羊。取病羊血液和血清接种易感绵羊，可使之发病。病羊的脑脊髓悬浮液经脑内甚至皮下注射，均能在易感绵羊复制本病。将感染的脑组织非经肠注射(或经口服)于小鼠、大鼠、仓鼠、水貂和猴都能引起实验性的痒病。
发病机理 绵羊感染本病后，特别是实验接种后，病毒进入血液并定位于脾和淋巴结中，后来可发现于唾液腺、胸腺、肺、骨髓、肝、肾、膀胱和肠道。在这些器官中，病毒缓慢地繁殖和继续存留于整个病程中。几个月后，病毒进入脊髓最后达到大脑，病毒在靶细胞(神经细胞)中繁殖并引起损害。病毒以非经肠的方法给小鼠注射，可依次发生下列现象：脑组织中的病毒滴度增加，12-14周后神经细胞内空泡形成和胶质细胞开始肥大，DNA酶、β-葡萄糖酸酶和N-乙酰-β-氨基葡萄糖酶的活性增加，19周以后出现临诊症状。可能由于神经系统的机能遭受破坏而死亡。
症状及病变 自然感染的潜伏期为1～5a或更长，因此，1岁半以下的羊极少出现临诊症状。经过潜伏期后，神经症状逐渐发展并渐加剧。病初病羊表现沉郁和敏感，易惊，有癫痫症状。抓提病羊时，这些症状更易发生，表现剧烈。或表现过度兴奋、抬头、竖耳、眼凝视，以一种特征的高抬腿的姿态跑步(似驴跑的僵硬步态)，驱赶时常反复跌倒。随着病的进展，运动时共济失调逐渐严重。特别在头颈部发生震颤，在兴奋时肌肉震颤加重，休息时减轻。在发展期，病羊靠着栅栏、树干和器具不断摩擦其背部、体侧、臀部和头部，一些病羊还用其后肢搔抓胸侧、腹侧和头部，并自咬其体侧和臀部皮肤。由于摩擦的作用，在颈部、体侧、背部和荐部大面积的皮肤表面出现秃毛区。除机械性擦伤后，没有皮肤炎症。如果触摸发痒的皮肤，可能反射地剌激病羊伸颈、摆头、咬唇和舔舌。当视力丧失时可引起与栅栏和器具之类的物体相碰撞。病的后期，机体衰弱，出现昏睡或昏迷，卧地不起。在整个患病期间，体温并不升高，食欲虽仍保持，但体重下降。病程从几周到几个月，甚至一年以上，所有病羊终归死亡。
尸体解剖，除摩擦和啃咬引起的羊毛脱落及皮肤创伤和消瘦外，内脏常无肉眼可见的病变。病理组织学变化仅见于脑干和脊髓，特征性的病变包括神经元的空泡变性与皱缩，灰质的海绵状疏松，星形胶质细胞增生等。神经元的空泡形成表现为单个或多个的空泡出现在胞质内。典型的空泡呈圆形或卵圆形，界限明显，它代表液化的胞质团块。海绵状疏松是神经基质的空泡化，使基质纤维分解而形成许多小孔。没有发现病毒性脑炎的病变。
诊断 根据典型的症状和组织病理学变化，诊断并不困难。潜伏期很长，双亲中有痒病的病史、不断擦痒、反射性咬唇舔舌和运动性共济失调，都是很重要的症状。组织病理学检查，在丘脑和延脑可发现特征性病变。但在新疫区或新发病群，为确诊还必须进行有关的实验室诊断，如动物感染试验、PrPsc的免疫学检测和痒病相关纤维(SAF、)检查等。
1.朊病毒的生物学测定法 至今尚无可供检测朊病毒的细胞培养系统，只能使用动物作生物学测定，小鼠和仓鼠是最常用的实验动物。将被检标本(脑、脊髓、脾等)匀浆作10倍稀释(8-10个稀释度)，每稀释度通常脑内接种6只小鼠(各30μL)或仓鼠(50μL)。接种动物每3d检查一次，濒死扑杀取脑作组织病理学检查。原代分离观察期小鼠为一年或更久，仓鼠为7～8个月。最后根据动物发病和死亡数计算终点滴度(ID50和LD50)。脑匀浆的终点滴度一般为每克脑组织105～106LD50。
2. PrPsc的免疫学检测 PrPsc只见于人和动物的传染性海绵状脑病。存在于健康和患其它疾病的人和动物细胞中的PrPs可被蛋白酶消化消除，不会干扰PrPsc的检测。因此，PrPsc是TSEs的特异诊断方法，最近已被WHO TSEs专家会议所确认。它不仅可用于死后的组织病理学检查，还可用于活检(脑、扁桃体)作生前诊断。PrPsc虽不能使感染宿主产生特异抗体，但作为非易感动物的兔却可产生他种动物PrPsc的抗体，以此抗体对被检材料(脑组织)作Southem blotting，可检测其中的PrPsc。
3.痒病相关纤维(SAF)检查 SAF检查也是TSEs的特异诊断方法，在被检材料不适合作组织病理学检查时尤为重要。通常以冰冻保存的脑和脊髓作被检材料。取1～1Og被检材料，以10%(W/V)N-Laruoulsarcosine溶液制备匀浆，然后将抽提物在超速离心机22000g/10min，540000g/2min，540000g/25min，最终沉淀物以蛋白酶K(PK 10µg37℃/h)处理，然后重悬于50μL蒸馏水供负染作电镜检查。
4.单克隆抗体 在朊病毒病诊断上已广泛应用，应用各种特异的单克隆抗体可以区分小鼠、仓鼠和人的PrPsc。最近又制备了只和各种动物PrPsc共有位点而不和PrPsc反应的特异单克隆抗体，应用此单克隆抗体时，标本无需蛋白酶K处理即可检测。
防制 由于本病的特殊性(潜伏期长，发展缓慢，无免疫应答)，一般的防制措施无效。在没有发生过本病的国家和地区，如输入种羊后发现本病，有必要全部淘汰销毁(焚化或深埋)。如有的种羊已分至另一些羊群，应将这些羊群封锁隔离，观察三年半，观察期间如发现病羊，可作同样处理。羊舍消毒可用次氯酸钠，有效氯浓度应不低于5×10-4，作用时间不少于lh。
绵羊痒病病羊骨肉粉饲喂牛和水貂等动物可使发生传染性海绵状脑病。痒病病毒还可能使人致病。在国外一些研究痒病的人员中曾发现一种称为多发性脑脊髓硬化的病。将死于此病的人脑组织接种冰岛绵羊，发生一种与痒病无法区别的疾病。
亦即"疯牛病"，以潜伏期长，病情逐渐加重，主要表现行为反常、运动失调、轻瘫、体重减轻、脑灰质海绵状水肿和神经元空泡形成为特征。病牛终归死亡。
本病首次发现于苏格兰(1985)，以后爱尔兰、美国、加拿大、瑞士、葡萄牙、法国和德国等也有发生。英国BSE的流行最为严重，至1997年累计确诊达168578例，涉及33000多个牛群。初步认为是牛吃食了污染绵羊痒病或牛海绵状脑病的骨肉粉(高蛋白补充饲料)而发病的。由于同时还发现了一些怀疑由于吃食了病牛肉奶产品而被感染的人类海绵状脑病(新型克-雅氏病)患者，因而引发了一场震动世界的轩然大波。欧盟国家以及美、亚、非洲等包括我国在内的三十多个国家已先后禁止英国牛及其产品的进口。
病原 本病病原为与痒病病毒相类似的一种朊病毒。一般认为，BSE是因"痒病相似病原"跨越了"种属屏障"引起牛感染所致。1986年Well首次从BSE病牛脑乳剂中分离出痒病相关纤维(SAF、)，经对发病牛的SAF的氨基酸分析，确认其与来源于痒病羊的PrPsc是同一性的。 BSE朊病毒在病牛体内的分布仅局限于病牛脑、颈部脊髓、脊髓末端和视网膜等处。
流行病学 无论自然感染还是实验感染其宿主范围均较广。 BSE可传至猫和多种野生动物，也可传染给人。患痒病的绵羊、种牛及带毒牛是本病的传染源。动物主要是由于摄入混有痒病病羊或病牛尸体加工成的骨肉粉而经消化道感染的。
BSE的平均潜伏期约为缸，发病牛龄为3～11岁，但多集中于4～6岁青壮年牛，2岁以下和10岁以上的牛很少发生。大多数肉用牛于2～3岁即被屠宰食用，故实际感染BSE的牛数应远多于临诊病例数。据估计1985-1995年有70多万头潜伏期BSE病牛进入人的食物链，这构成了严重的公共卫生问题。
症状 病程一般为14～180d，其临诊症状不尽相同，多数病例表现出中枢神经系统的症状。常见病牛烦躁不安，行为反常，对声音和触摸过分敏感。常由于恐惧、狂躁而表现出攻击性，共济失调，步态不稳，常乱踢乱蹬以致摔倒。少数病牛可见头部和肩部肌肉颤抖和抽搐。后期出现强直性痉挛，泌乳减少。耳对称性活动困难，常一只伸向前，另一只向后或保持正常。病牛食欲正常，粪便坚硬，体温偏高，呼吸频率增加，最后常极度消瘦而死亡。
病变 肉眼变化不明显。组织学检查主要的病理变化是脑组织呈海绵样外观(脑组织的空泡化)。脑干灰质发生双侧对称性海绵状变性，在神经纤维网和神经细胞中含有数量不等的空泡。元任何炎症反应。
诊断 根据特征的临诊症状和流行病学特征可以作出BSE的初步诊断。由于本病既无炎症反应，又不产生免疫应答，迄今尚难以进行血清学诊断。所以定性诊断目前以大脑组织病理学检查为主。据Well等(1989)报道，脑干区的空泡变化，特别是延髓孤束核和三叉神经脊束核的空泡变化，诊断BSE的准确率高达99.6%。脑干神经原及神经纤维网空泡化具有证病性意义。为确诊需进行的实验室诊断，如动物感染试验，PrPsc的免疫学检测和SAF检查等详见痒病中所述。
防制 为了控制本病，在英国规定捕杀和销毁患牛；禁止在饲料中添加反刍动物蛋白(肉骨粉等)；严禁病牛屠宰后供食用，禁止销售病牛肉。近年来已有不少国家(包括我国)禁止从英国进口牛、牛精液、胚胎和任何肉骨粉等，以防止该病传入国内。
我国尚未发现疯牛病，但仍有从境外传人的可能，为此，要加强口岸检疫和邮检工作，严禁携带和邮寄牛肉及其产品入境。还应建立疯牛病监测系统，对疯牛病采取强制性检疫和报告制度。一旦发现可疑病例，应即屠宰，并取脑各部位组织作神经病理学检查，如符合疯牛病的诊断标准，对其接触牛群亦应全部处理，尸体焚毁或深埋3m以下。
水貂传染性脑病是一种亚急性的脑海绵样变性的疾病，无炎症变化，病死率几乎100%。病原因子的特性与痒病朊病毒相似，以痒病病料接种水貂，引起的症状和脑组织学变化与自然发生的水貂脑病不能区别。取病貂脑组织乳剂作皮下或腹腔接种，可使水貂、雪貂、臭鼬、浣熊、仓鼠、山羊、绵羊和猴引起感染。水貂口服感染的潜伏期约为1a，病初症状不明显。一般表现食欲不振，日渐消瘦和衰弱，皮毛变粗，由后肢开始发生运动障碍，尾向上弯于背上。继而嗜眠，最后不能行动和丧失定位能力。经4～6周衰竭而亡。诊断和防制措施参照痒病。
四、库鲁病(Kuru)
库鲁病又称震颤病，是人的一种以小脑变性为特征的中枢神经系统疾病。库鲁病的病原因子与痒病肮病毒一样，在感染脑组织中能长期存在。取病死者的脑组织乳剂经脑内或非神经途径注射，可使很多种灵长类、水貂和白鼬感染发病(潜伏期10个月以上)，实验动物的中枢神经系统的基本病理变化与病人相同。
人感染后潜伏期长约4～20a，主要症状是运动失调、震颤、步态不稳、说话含糊不清、发音和吞咽困难，3～9个月内死亡。神经系统病变与痒病相同，中枢神经系统神经原空泡化，星状胶质细胞增多，脑灰质呈海绵状，以小脑、桥脑和纹状体最明显。
该病仅发生于大洋洲巴布亚新几内亚东部高地福尔(Fore)人聚居地，1956年以来已记录病例约2600个。其发生和传播是食用死亡亲属脑组织所致。最初的库鲁病可能是食用克-雅氏病病人脑组织引起的，革除此陋习后，发病数迅速下降，现已几近消灭。
克-雅氏病是1920年法国Creutzfeldt首先报告的，次年Jacob又进行了详细描述，故以这两人的名字命名该病。
克-雅氏病也是PrPsc引起的一种中枢神经系统疾病。临床表现为急性进行性痴呆，多在50岁以上的老年人发生。潜伏期长达数年至30年。症状有视觉模糊，言语不清，肌肉痉挛，坐立和行动困难，最后因大脑组织溶解而死。组织病理学检查显示神经元缺损、神经胶质重度增生，脑实质呈海绵状病变和淀粉样斑块形成等病变。
本病为最常见的人朊病毒病，在世界上分布很广，许多国家都有报告，一般发病率为百万分之一。我国1989年首次报道本病病例，至1992年累计报告28例，实际病例数恐多于此数。
六、新型克-雅氏病(Variant Creutzfeldt-Jacob disease，vCJD)
vCJD是一种新型的人朊病毒病，1994年首次发现于英国。至1997年已报道22例，主要发生在英国。vCJD于BSE发生和流行后约1Oa出现，且集中分布于英国，在时间和空间上与BSE一致。1996年英国公布一项专家研究报告，提出疯牛病可能通过食物传染人，使人患一种新变异型克-雅氏病，叫人海绵状脑病，在欧洲引起极大恐慌。1997年英、美科学家经实验研究证明，疯牛病PrPsc病确能导致人类患vCJD。
vCJD与典型克-雅氏病不同，主要发生于青年，以常吃牛肉馅汉堡包的人最易感染，发病年龄多为14～40岁，平均为26.3岁；病程9～53个月，平均14个月。临床上大部分病例以精神异常为主要症状，包括焦虑、抑郁、孤僻、萎靡和其他行为异常。在病程早期均表现肢体和脸部的感觉障碍及进行性小脑综合征。随着病情的发展，出现记忆力障碍、肌阵挛，后期出现痴呆等症状。组织病理学检查，海绵状病变在基底神经节、丘脑中最为明显，在大脑和小脑内侧以灶状形式存在，在融合的海绵状病变处较为明显。这与CJD海绵状病变多见于大脑皮层不同。
防制措施参见牛海绵状脑病。
