乙肝病毒耐药编辑

医学术语

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随着抗病毒治疗药物的广泛应用，乙肝病毒耐药变异成为困扰临床医师的重大难题。媒体报道，中国有超过10万乙肝患者发生耐药。中国工程院院士庄辉教授认为，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。在乙肝治疗中，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。

使用核苷类似物治疗乙肝已经成为临床治疗乙肝的主流，欧洲、美国、亚太地区以及我国都将其列为乙肝防治的必备药物。这些药物的共同特点是口服方便，可以迅速抑制乙肝病毒，防止或延缓慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌。但是这些药物又有“通病”，就是疗程漫长，不能轻易停药，停药后易复发，还可能发生病毒变异导致耐药产生。其实，治疗乙肝过程中出现病毒变异耐药属于必然。病毒基因变异在自然界中广泛存在，也可由药物诱导产生。抗病毒治疗过程中出现病毒变异耐药问题是严重的，但是并非灾难，无法补救，积极应对，可以将耐药问题的风险降至最低。

乙肝病毒耐药的危害

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一、肝硬化、肝癌发生几率增高。在乙肝治疗过程中，一旦乙肝病毒的结构发生改变，产生变异，就有可能发生耐药。乙肝病毒耐药一旦发生，原本对病毒有效的药物就会失去疗效或者疗效大大下降，由此造成患者病毒反弹、血清ALT升高、疾病进展、e抗原血清转换率下降，同时，患者发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险也将大大增加。

二、影响治疗效果。乙肝病毒发生变异时，常可引起药物治疗效果减低。多数学者认为HBV前C区基因发生变异时，虽药物治疗有效，但复发率增高，持久疗效降低。

乙肝病毒耐药

三、加重患者心理负担和精神压力。由于乙肝病毒耐药发生之后，患者进行换药或加药治疗易产生多药耐药，从而限制了患者后续治疗的选择，使其陷入耐药、换药、再耐药的迷途困境，治疗之路越走越窄。由此耐药患者将需面临沉重的心理负担和精神压力。而由于心理状态与免疫状态相关，严重的负面情绪甚至会进一步导致患者病情加重，进入“疾病与心理”的恶性循环。

乙肝病毒耐药表现

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乙肝耐药在临床上是比较常见的，因为干扰素的副作用比较大的，用起来也不方便，所以很多的人会选择使用口服类的药物进行抗病毒治疗。而口服类的药物主要是核苷酸类的药物，这类的药药物有一个共同的缺点就是长时间用药容易产生耐药性，像拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定等等，而这些药物的疗效又比较慢，也决定了需要长期用药，所以并不是理想的治疗乙肝的药物。

不过乙肝是否耐药是可以通过设备检测出来的，江苏南武肝病研究院肝病治疗中心最新引进做此检测的设备，通过这个检测就可以知道患者是否对某种抗病毒的药物产生耐药，如果耐药以后这个药物就不能再吃了，因为吃了也是浪费钱，也起不到抗病毒的效果。

怎样发现乙肝病毒耐药

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患者在治疗期间原本疗效不错，血清乙肝病毒DNA一度被抑制，病毒载量明显下降，但在继续治疗过程中病毒载量又慢慢升上来，与下降的最低值相比，升高了10倍以上，并经再次复查证实，这就意味着病毒耐药的发生，医学上称之为病毒学突破。

如果原本治疗效果不错，突然病毒载量上升超过2万国际单位/升或是高于治疗前水平，这就称为病毒反跳。如果病毒载量慢慢复升的同时，血清转氨酶水平也升至正常水平以上，这反映了由于病毒复制水平的增加，导致肝脏炎症活动，医学上称之为生化学突破。

治疗期间，需要定期观察耐药是否发生，一般检查的间隔时间是半年，主要化验检查血清乙肝病毒DNA水平、耐药基因序列以及肝功能。北京等地区传染病专科医院可以利用PCR扩增乙肝病毒DNA多聚酶基因序列分析等方法，检测乙肝病毒耐药基因。

乙肝病毒耐药的检查

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乙肝病毒耐药的检查主要是检查机体的乙肝病毒是否产生变异以及耐药，通过乙肝病毒耐药变异的检查，我们可以了解到乙肝病毒的数量，复制情况，传染性的强弱以及适合服用哪一类的药物比较有效等。从而为乙肝的治疗康复打下坚实的基础。

怎样预防乙肝病毒耐药

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为了预防耐药的发生，可以采取以下措施。

一、使用强效的抗病毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量，或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低，发生变异的可能性越小，耐药率的发生也就越低。

二、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物，也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。“耐药基因屏障”好比一堵墙，1个位点发生变异的几率大概为5万分之一，而3个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物，这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。

三、提高用药的依从性，在进行治疗之前，患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项，同时建立治疗档案，定期随访。患者应杜绝滥用药物，不随意停用，严格遵照医嘱服药。

四、加强整个抗病毒治疗期间的监测，每3个月到半年需要检测1次病毒复制指标和病毒耐药基因序列。如果耐药出现，需要根据患者病情、经济状况以及耐药提示进行药物调整。

五、抗病毒治疗3个月内疗效不明显，需要及时调整方案，更换其他药物治疗。

六、避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定，又换成阿德福韦，过一段时间又换成恩替卡韦，这是非常错误的。

七、不盲目联合用药。干扰素联合核苷类抗病毒药物不能增加疗效。几种核苷类药物联合使用有可能导致多药交叉耐药情况发生，也不值得提倡。

八、严格掌握抗病毒适应症，对于肝功正常，也没有肝组织学炎症证据的患者不要轻易使用抗病毒药物治疗。

九、抗病毒治疗整个过程需要按照乙肝防治指南的要求，善始善终，不要随意更改或终止治疗。

乙肝病毒耐药怎么办

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耐药发生后，医生会根据耐药病毒基因测序的结果，为患者选择没有耐药的那些药物进行补救治疗。

拉米夫定耐药

拉米夫定

1、加用或改用阿德福韦。2、改用恩替卡韦（一天两片）。

3、改用TrUVA DA（恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂）。

4、加用替诺夫韦。

阿德福韦酯耐药

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韦。

3、改用恩替卡韦。

4、改用Truvada。

恩替卡韦耐药

1、加用阿德福韦。

2、改用阿德福韦。

恩替卡韦

3、加用替诺夫韦。4、改用替诺夫韦。

如果出现上述核苷类抗病毒药物的耐药，也可以改用干扰素特别是聚乙二醇化干扰素治疗。

产生耐药性的危害

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乙肝病毒产生耐药后，原本有效的抗病毒药物抑制病毒复制的能力大打折扣，病毒又活跃起来，导致患者病情反复，严重的还可能会导致病情恶化。同时，药物之间的交叉耐药也会给患者的后续治疗增加很大的难度。

乙肝病毒耐药检测人群

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需要做乙肝病毒耐药变异检测主要有以下这些人群：

一、急性乙型肝炎、乙肝表面抗原携带者;

二、反复注射乙肝疫苗不出现抗体者;

三、各型慢性乙肝久治不愈者;

四、已出现肝纤维化、肝硬化者;

五、家族中有亲属因乙肝引起肝硬化的患者;

六、家族中曾有肝癌史亲属的患者;

乙肝病毒耐药检测

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检测意义

乙肝病毒耐药

在乙肝治疗过程中，不能正确理解抗病毒治疗的意义和采取规范的抗病毒治疗，已使乙肝病毒变异、耐药逐渐成为抗病毒治疗道路上最大的绊脚石，很多乙肝病人的治疗因此半途而废，甚至前功尽弃。通过乙肝病毒耐药变异检测可以知道患者病情发展，肝损伤程度，对药物敏感度等。科学的诊断患者病情，针对患者病情择优选择最好的抗病毒疗法治疗。

检测方法

病毒基因DNA定性定量检测和高通量病毒基因变异（耐药）生物芯片检测，对实现乙肝的科学转阴有了坚实的、精准的数据支持，专家根据这些数据来判断该病人是否需要治疗、什么药物有效，什么药物无效，这样的治疗的方案成功的几率相当大。如：若患者的P区基因发生突变，表明系长期服用核苷类药物所致，继续服用可导致病情加重；X区变异的患者则极易发生爆发性肝病、肝硬化和肝肿瘤，需高度警惕；C区基因变异则表明采用干扰素无用；S区基因变异表明疫苗无效。据了解，这两种高科技乙肝病毒检测方法，对实验室的条件、操作者的技术等都有很高的要求